苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识（修改稿）

中国医师协会心血管内科医师分会 中国医师协会循证医学专业委员会作者：郭艺芳　 2010-3-26 文章号：W034980
关键字：苯磺酸左旋氨氯地平，钙通道阻滞剂（CCB），冠心病，高血压，手性药物
编者按：
为了进一步规范并推广苯磺酸左旋氨氯地平的临床应用，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国医师协会循证医学专业委员会组织相关专家起草、讨论并正式颁布此共识。本共识结合国内外现有研究证据，对左旋氨氯地平在高血压与冠心病治疗等领域的研究结果进行系统性复习总结，并以此为基础对苯磺酸左旋氨氯地平的合理应用提出推荐建议。
钙通道阻滞剂（CCB）是一类重要的心血管活性药物。长期以来，此类药物在高血压和冠心病的防治中发挥着重要作用。氨氯地平属于1,4-二氢吡啶类，是第三代L-型CCB的代表产品。临床应用二十余年以来，该药已积累了充分的循证医学研究证据，使得其临床地位得以不断巩固。迄今为止，氨氯地平已成为全球应用最为广泛的降压药物之一，同时也已成为冠心病治疗中的一类常用药。氨氯地平是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平以1:1的比例构成的外消旋混合物，其心血管活性作用主要来自于其左旋体，后者的降压作用相当于右旋体的1000倍左右。苯磺酸左旋氨氯地平是我国拥有独立知识产权的抗高血压药物，该药采用手性药物拆分技术，去除了氨氯地平中右旋成分，仅保留了其左旋体。近年来国内外学者围绕着左旋氨氯地平的临床作用进行了一系列基础与临床研究，这些研究结果初步论证了该药在心血管疾病的治疗中具有可靠作用。
为了进一步规范并推广苯磺酸左旋氨氯地平的临床应用，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国医师协会循证医学专业委员会组织相关专家起草、讨论并正式颁布此共识。本共识结合国内外现有研究证据，对左旋氨氯地平在高血压与冠心病治疗等领域的研究结果进行系统性复习总结，并以此为基础对苯磺酸左旋氨氯地平的合理应用提出推荐建议。
一．手性药物的基本概念及苯磺酸左旋氨氯地平的药理学特性（本部分由黄仲义教授修改）
二．临床作用与疗效
1降压疗效
对于高血压患者而言，降低血压是患者获益的根本保障。长效CCB是一类重要的抗高血压药物，在高血压的治疗中发挥着越来越重要的作用，其可靠的降压作用业已被大量临床研究所证实。近年来，国内外学者围绕左旋氨氯地平的降压作用进行了广泛研究，证实通过手性药物拆分技术去除右旋体后，左旋氨氯地平有效的保留了外消旋氨氯地平的降压作用。
由于专利保护方面的原因，目前关于左旋氨氯地平的研究主要集中在包括韩国、印度以及中国在内的亚洲国家。Kim等以轻中度高血压患者为对象所进行的研究显示，应用左旋氨氯地平（2.5-5.0mg/d）或氨氯地平（5-10 mg/d）治疗8周可以使收缩压分别降低17.6±11.2 mmHg和18.6±12.3mmHg(p>0.05)[12]。由Pathak等完成的以轻中度高血压患者为受试者的研究也发现，左旋氨氯地平(2.5 mg/d)与氨氯地平(5mg/d)具有相同的降压作用[13]。2007年印度所公布的左旋氨氯地平上市后市场监测资料进一步论证了前述研究结论[14]。
在以我国人群为基础的研究中，也证实苯磺酸左旋氨氯地平具有良好的降压作用。胡大一等完成的一项随机化、双盲、平行组研究显示[15]，苯磺酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平降压作用相似，治疗8周后两种药物分别使收缩压降低12.64±9.18 mmHg 和10.86 ±8.38mmHg，两组间血压降低幅度无统计学显著性差异，两种药物治疗的总有效率分别为84.91％和77.45％。与此同时，本研究还观察了药物漏服对于患者血压水平的影响，显示两组患者在药物漏服24和48小时后，其收缩压和舒张压均有所增高，但仍低于140/90mmHg。这一结果提示苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平均具有相似的长效持久的降压作用。一项以我国作者所发表的应用苯磺酸左旋氨氯地平所进行的随机化降压治疗对照试验为基础的系统评价研究表明，苯磺酸左旋氨氯地平的降压幅度和降压治疗有效率至少等同于其他常用降压药物[16]。
降压达标是高血压患者获益的重要保障，而联合使用降压药物是提高达标率的有效手段。由于苯磺酸左旋氨氯地平上市时间较短，目前尚缺乏关于此药与其他将药物联合应用的大型随机化临床试验。然而，近年来国内学者通过一些小规模的观察性临床研究对此进行了初步探讨，结果显示苯磺酸左旋氨氯地平与卡托普利[17]、倍他乐克[20]、卡维地洛[21]或氢氯噻嗪[22]等降压药物联合应用时，可以进一步增加降压效果。
上述研究表明，苯磺酸左旋氨氯地平单药或与其他药物联合用于降压治疗时，均具有可靠的降压作用。
2靶器官保护作用
对于高血压患者而言，降压治疗的主要目的在于降低因血压增高所致的靶器官损害危险性，从而降低心血管事件发生率并改善患者预后。初步研究表明，苯磺酸左旋氨氯地平单独或与其他降压药物联合应用时，有助于逆转左心室肥厚和改善左心室舒张功能[21,23]、保护肾脏功能[20,24,25]、改善胰岛素抵抗[26]、增进血管性痴呆患者的认知功能以及生活质量[27]，还可能有具有改善血管内皮功能和延缓颈动脉粥样硬化病变的进展等作用[28-30]。对于冠心病患者，该药还可以显著降低临床缺血事件发生率[31]。此外，孙宁玲等还研究发现，对于非杓型老年高血压患者，晚上服用苯磺酸左旋氨氯地平可以较好地纠正夜间的高负荷血压，提高夜间血压达标率[32]。
3安全性与耐受性
高血压是一种终身性疾病，需要长期治疗，因此降压药物良好的安全性和耐受性是提高治疗依从性并保证血压持久达标的重要因素。由于去除了其右旋成分，苯磺酸左旋氨氯地平在有效保留外消旋氨氯地平的降压活性的同时，使服药剂量减少了50％，理论上讲可以降低治疗相关的不良反应发生率，使其具有更好的安全性和耐受性。近年来国内外所完成的多项研究证实了这一假设。目前已经公布的研究结果表明，与外消旋氨氯地平相比，苯磺酸左旋氨氯地平治疗过程中水肿和面部潮红等不良反应发生率较低，且耐受性更好[14,16]。Thacker等所报道的数据显示[14]，与5 mg/d剂量的氨氯地平相比，2.5mg/d剂量的左旋氨氯地平外周水肿发生率显著降低（1.39％对1.7％~32％）。更为重要的是，在因外周水肿不能耐受氨氯地平治疗的患者中，改用左旋氨氯地平后多数患者水肿消失从而使其能够继续坚持治疗。
三
临床应用建议
1适应证
-受体阻滞剂、硝酸酯类药物等联合应用。b-受体阻滞剂、ACEI或ARB）联合应用，以保证血压达标。用于治疗心绞痛时，该药可与b苯磺酸左旋氨氯地平主要用于高血压与冠心病心绞痛的治疗，对于老年高血压患者以及合并有高血压的心绞痛患者则是其优先选择的适应证。对于轻中度高血压患者，可首选本药单药治疗。对于血压明显升高或具有其他高危因素者，可与一种或多种其他降压药物（利尿剂、
2用药方法
用于降低血压与治疗心绞痛时，其起始剂量为2.5 mg/d，若血压不能达标或心绞痛症状控制不满意，可将其剂量增加至5mg/d。由于此药属于长效降压药物，其最大疗效一般出现于用药2周以后，因而用于降压治疗时其剂量调整间隔不应短于2周。
3注意事项
虽然左旋氨氯地平去除了右旋成分，在一定程度上降低了不良反应的发生率，但在临床应用中仍可能出现与治疗相关的副作用。在服用2.5mg-5mg/d的治疗剂量时，患者可能发生下肢水肿、头痛、头晕、面部潮红和心悸等。若患者不良反应轻微，并非停药指征，可以在密切监视下继续用药。随着用药时间延长，部分患者的不良反应可自行消失。
此外，在用药过程中还需注意：1．老年患者用药剂量与一般成年人相同，但开始治疗时应从小剂量开始，若患者能够耐受可逐渐增加至治疗量；2.由于关于孕妇和哺乳期妇女用药安全性的资料尚少，故在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐使用本品。
四结语
苯磺酸左旋氨氯地平保留了外消旋氨氯地平的活性治疗作用，且在一定程度上降低了不良反应的发生率。上市后的相关研究表明，该药在高血压等疾病的治疗方面均具有可靠疗效。有别于其他降压药物的是，左旋氨氯地平在亚洲人群中拥有着更多证据，为其推广应用奠定了基础。与同类产品相比，该药价格较为低廉，因而更适合于我国高血压患者选用。当然，我们亦应客观认识到，由于本药上市时间尚短，相关的大型随机化临床研究仍很少，迄今其研究证据主要来自于规模较小的观察性临床研究，使其证据力度受到一定限制。因此，在今后的研究工作中应大力提倡并积极引入设计严谨、规模较大、以临床事件为终点的随机化临床试验，以期更为深入客观的认识苯磺酸左旋氨氯地平的临床作用。

苯磺酸左旋氨氯地平的时间药理学对纠正老年非杓型高血压的作用

——专访北京大学人民医院孙宁玲教授

作者：心网编辑部　文章号：W038553

关键词：孙宁玲 施慧达

记者：孙老师，您好！您曾经负责国家教育部211工程项目——《苯磺酸左旋氨氯地平的时间药理学对纠正老年非杓型高血压的作用》，期间做了大量研究工作，您能不能介绍下相关的研究的情况以及结果呢？

孙宁玲教授：这个国家211工程项目是教育部的一个科研项目，主要针对目前血药波动性的特点做临床研究。因为高血压病人在药物治疗期间有血药波动性，很多患者是属于夜间血压增高的，夜间血压增高的患者很容易出现器官的损害。所以我们采用CCB——左旋氨氯地平施慧达来进行一个时间治疗学的干预。时间治疗学通过不同时间给药来考察如何逆转夜间高负荷血压，发现施慧达这种CCB临床上白天服药它可以有效的降低全天的血压。对夜间血压增高的高血压患者晚上服药同样还可以逆转夜间高负荷血压，且白天血药同样可以产生降压疗效。这个结果很好，论文发表在国家级杂志上。另外我们还进行了一些有关动脉功能的监测，发现有些高血压患者的颈动脉增厚、颈动脉有斑块的形成，这些病人发生中风的几率就高。对此我们也进行了寻证观察，对有斑块的、增厚的高血压病人，通过使用CCB施慧达和非CCB药物观察黏液，看斑块能否改善，同时减少时间。结果发现，通过两年的治疗，斑块在硬斑组变化不大，但是在软斑块组却获得了一个延缓斑块进展的结果。重要的是在长期使用CCB施慧达治疗组中，临床上获得更好峻峰降低这一结果，说明长期使用一种比较好的药物，可以降低夜间的负荷血压，能够改善动脉硬化的结果，而且它抗动脉硬化的结果后期可能带来降低心脑血管事件的结果。这个211工程项目基本上就是这样两个试验的过程和试验的结果。


记者：您在国家“十一五”科技技术项目——高血压患者早期短期现况调查以及干预研究中使用了施慧达，您能就现在项目情况以及试验结果做一个介绍吗？


孙宁玲教授：这个项目是在全国五千个高血压病人中进行蛋白尿的筛查，考察高血压蛋白尿的患病率。蛋白尿代表肾脏功能损害，蛋白尿也跟血糖、血脂相关的。临床上有蛋白尿的高血压患者一组先使用ACARB，如果使用ACARB的病人中，蛋白没有消失，同时血压增高的病人，一种采用左旋氨氯地平——施慧达，另外一种就用非左旋氨氯地平的药物进行干预，观察这两种药物在降低血压基本相似的情况下，哪种能更好的改善蛋白尿。实际上就是ARB和CCB的联合应用，同时另外一种是ARB和其他药物的联合应用，比如利尿剂的联合应用。现在对蛋白尿的筛查已经完成，干预试验正在进行。蛋白尿的筛除发现在高血压病人中大概有28％患者中有蛋白尿，我们对这些蛋白尿的病人中进行干预，结果还有待于后期试验的总结。

记者：您正在承担者科技部“863”项目——《亚健康状态下血管功能异常的综合评价体系及安于模式的研究》，也是应用苯磺酸左旋氨氯地平，能不能介绍下现在的进展如何？


孙宁玲教授：这个863项目是一个高科技探索项目，主要是针对亚健康病人也就是临床病变的这类患者，这类患者我们称之为High

normal，正常高值的血压或者正常高值的血脂或者正常高值的血糖来考察其血管功能。考察在正常高值阶段，还没有到疾病阶段，他们的血管功能。通过早期干预，观察临床上能否延缓血管功能异常的进展。这是一个早期干预性的研究和调查。在研究中纳入了施慧达作为一个high normal或者是高血压前期病人的治疗药物，观察高血压前期病人中，通过施慧达的干预，能否延缓高血压的进展和是否能延缓高血压进展所带来的血管功能的异常，这是跟安慰剂对照进行的，这个项目正在进行中。


记者：您所承担的211工程项目、十一五项目还有863项目都是以苯磺酸左旋氨氯地平为药物的，请问您为什么选择它作为研究的主要目标？


孙宁玲教授：对于研究项目我们首先考虑药物的降压效果，更重要的是这个药物从药理学特性上体现出它的优势。一个临床试验的推出和一个项目的推出一定是要有三方面的要求的。第一方面是国家的政策，第二方面是厂家的资助，第三方面是研究者的方案和可操作性及可实施性。三者的结合才能把工作做得更好，我们这三项项目就是基于这样一个背景下进行的。也希望通过国家项目的支持，通过厂家的支持，能找到我们国家高血压的防治和一些CCB对于临床上器官保护的证据，为中国临床实践提供证据，这就是我们的理由。



记者：苯磺酸左旋氨氯地平是我们国家自主研发的一个药物，它的降压优势和靶器官保护方法有什么突出的地方？


孙宁玲教授：对于器官的保护首先来源于血压的降低，能够有效的降低血压的时候对器官的损害就会延缓。我们看到左旋氨氯地平和其它CCB是一样的，都能有效降压，在降压疗效上并不劣于其他药物，这是第一点。对于器官保护，这种证据还需要积累，我们这三个研究实际上就是在积累证据。因为还没有结果，希望这些结果出来以后将会为苯磺酸左旋氨氯地平施慧达提供可能的在中国市场的临床证据。


记者：请您为施慧达提个寄语？

孙宁玲教授：我们希望施慧达能够为中国高血压患者带来更多的健康！

手性药物简介
　　手性（Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。 　　绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体（起反应的物质）分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。

　　手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。

目前，国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的阶段，过去30年中手性科学取得的巨大进展更将推动这一研究领域的蓬勃发展，也为我国将在手性科学的发展、实现手性药物的工业化等手性技术的突破方面提供了难得的机遇。相信我国科学工作者在其不懈努力下也将在手性制药方面取得巨大成就。
手性药物研究进展和国内市场
　　手性与手性药物研究中的若干问题研究取得了以下几方面的重要进展：发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法并用于合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lyco-rane、Conessine、CP一99、L一733，060及其对映体、常山碱与异常山碱、Haliclorensin、Se-facviptine及类似物deoxocassine和一种HIV蛋白酶抑制剂等。 设计合成了硫代瞵酰胺类手性配体和含有酚羟基的手性瞵化合物，在Michael加成反应和Aza-Baylis-Hillman反应中取得了很好的结果，并对反应机理进行了详细的研究，为前列腺素和头孢类药物基本骨架的合成提供了新方法。 　　在含有生氮基团负离子对亚胺加成反应中实现了高立体选择性，发展了合成光学活性的a一羟基一b-氨基酸的机关报方法；发展了双功能手性催化剂，这些催化剂在硅腈化反应中有良好的催化活性和对映选择性。 　　在有机小分子催化中发现L．脯氨酰胺能够催化不对称直接Aldol反应，实现了非对称酮的不对称趋势的区域选择性和对映选择性控制，结合反应机理研究；抗艾滋病的手性药物合成方法学的研究取得了重要进展完成了具有自主知识产权的抗HIV新药的临床前研究． 　　找到了羟腈化酶、糖苷化酶、腈水合冀和酰胺水解酶的新酶源，并对羟腈化酶和腑水合酶分离、纯化和酶结构进行了研究．同时建立了羟腈化酶微水相反应体系；脂酶催化的去对称化反应消旋环氧的水介酶促拆分反成委碳丝氨酸和异丝氨酸反应进行了研究，将生物催化方法应用到一些重要药物分子及重要生理活性分子的组成部分的合成。 　　建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及“均相催化一液／液两相分离”催化剂分离回收新方法，发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂应用于羰基还原反庆及抗抑郁症的手性药物的合成。 　　对苯环壬酯和戊乙奎醚光学异构体的合成进行了较系统的研究，建立了M受体各亚型特异性评价和筛选模型，研究了各个光学异构体的药理活性和毒性。发现了两个目标药物的活性异构体，为进一步开发这类药物打下了基础。 　　据悉，该项目两年来共发表SCI论文241篇，其中在重要国际学术刊物上发遭受论文84篇，授权专利5项。 　　多数治疗药物种类将为手性化学品提供有利的增长机会。实际上，专利药品生产厂家将越来越多地转到旋光纯化合物，预计在以后的5年期间，市场上超过半数的新药将会含有旋光纯活性成分。而且，药品生产厂家将会扩大手性化学品的使用，对现有的产品加强专利保护，开发具有安全、有效和方便优势的新治疗剂。如此一来，5年后，手性化学品占总药物化学品需求的比例将从61％上升到70％左右。 　　目前，国内使用手性制药技术推动产品升级的制药企业主要有恒瑞医药、华邦制药和现代制药，由于其拥有优势突出的技术，因而产品面临着极其广阏的市场前景，对公司业绩本身也具有强大的支撑力量。 　　恒瑞医药公司采用单一对映体的手性药物——左亚叶酸钙(Calcium levofolinate)替代了原有的消旋体亚叶酸钙。 　　恒瑞医药2004年亚叶酸钙的销售收入达到了1．2亿元。因此，左亚叶酸钙对亚叶酸钙的市场替代规模也是明确而庞大的。 　　华邦制药公司的新产品——左西替利嚎是占抗过敏药最大市场份额的西替利嗉的旋光体，比西替利嗪具有更高的药效及更高的安全性。 　　可以预计，左西替利嗪对西替利嗪的市场替代规模至少在2亿以上。 　　现代制药作为目前国内惟一掌握硫辛酸手性拆分技术的厂家，现代制药通过改进生产工艺，有效提高了阿奇毒素、硫辛酸、硫辛酰胺等产品的产量，降低了成本同时也强化了公司的盈利能力。