他汀类和贝特类降脂药临床联合应用研究
刘治军1，王滟2，杨莉萍11卫生部北京医院药学部，北京市 2卫生部北京医院内分泌科，北京市100730

      三羟基三甲基辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(简称他汀类)是目前临床应用最广泛的调血脂药 物之一,也是曾经被认为很安全的一类药物，直到2001年西立伐他汀事件发生后,医生和患者 开始更加关注这类药物的安全性。我国目前临床上应用的降脂药物主要是他汀类与贝丁酸 类（简称贝特类）。他汀类主要降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），贝特类升高高密度脂 蛋白胆固醇（HDL-C）和降低甘油三酯（TG）作用优于他汀类。由于FDA收到的31例与使用 西立伐 他汀导致严重横纹肌溶解而死亡的报告中有12例合用吉非贝齐，因此临床对他汀类和贝特类 联合用药的安全问题一直存在争议。本文通过检索MEDLINE，并参考美国心脏病学会/美国心 脏协会/美国国家心肺和血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)临床建议［1］, 以及最新的美 国国家胆 固醇教育计划 (National Cholesterol Education Program，NCEP) 成人治疗组Ⅲ (Adu lt Treatment Panel Ⅲ guidelines，ATP Ⅲ) 指导原则［2］，对他汀和贝特类 降血脂药物的联合用药情况进行了综述。
   
   
    1、他汀类和贝特类药物的作用机理和不良反应
   
    1.1、他汀类药物
    他汀类药物能选择性抑制胆固醇合成过程中的关键酶——HMGCoA还原酶,后者催化HMGCo A转化 为胆固醇前体——甲羟戊酸,从而减少甲羟戊酸的产生,降低胆固醇和ApoB的含量,继而 使 肝脏LDL-C受体活性上调，增加对血浆中LDL-C的清除,是目前降LDL-C作用最强的降脂药。
    他汀类药物导致的肌病，其发生机制尚不明确,可能包括下列因素:①他汀类阻断了合成辅酶 Q的中间产物——法基
   
    尼焦磷酸(farnesylpyrophosphate)的产生,而辅酶Q参与线粒体氧化磷酸 化的电子传递,辅酶Q代谢降低引起肌细胞病变［3］; ②他汀类与细胞色素P450系统 的交互作 用可能与肌病有关，已知当他汀类与其他经细胞色素P450尤其是CYP3A4同工酶代谢的药物 如环孢素、大环内酯类抗生素某些抗真菌药和烟酸类合用时可增加肌肉毒性。
   
    1.2、贝特类药物
    贝特类药物可以显著降低TG。这类药物主要是通过抑制腺苷酸环化酶,使脂肪细胞内cAMP含 量减少,抑制脂肪组织水解,使血浆中游离脂肪酸含量减少,导致肝脏VLDL合成和分泌减少。 同时可增强脂蛋白酯酶活性,加速VLDL和TG的分解代谢。此外它还可抑制肝脏合成胆固醇,增 加胆固醇自肠道排泄,这样可使血浆VLDL-C、TG、LDL-C及TC减少。贝特类还可激活过氧化物 酶体增殖体激活型受体,增加Apo Al和HDL的合成。
   
    1.3、肌病产生的机理
    现在已经知道,贝特类能加重他汀类引起肌病的危险,最初怀疑是贝特类影响CYP3A4酶造成的 ，后来发现，他汀类如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝细胞CYP3A4代谢,但贝 特 类并不抑制P450系统。而新近研究表明,葡萄糖醛酸化是他汀类清除的另一重要途径,而贝特 类能抑制他汀葡萄糖醛酸化作用［4，5］。
   
    2、他汀类和贝特类的临床应用情况
    一般来说,降脂干预的首要目标是将LDL-C降至指南设定的目标水平或更低, LDL-C未达标时, 首选他汀类药物；尽
   
    管糖尿病和代谢综合征的血脂异常特征表现为TG和小LDL颗粒升高,HDL- C降低,但多数患者的LDL-C未达标,仍应选用他汀类药物；而当LDL-C已在目标水平以下,HDL- C水平降低时,应选用吉非罗齐等贝特类药物。对于混合型血脂异常,使用他汀不能满意降脂 时 ,可联合使用合理剂量的贝特类药物。对于LDL-C≥190mg/dl的家族性高胆固醇血症,应选择 他汀与其它降脂药物联合使用。
   
    3、他汀类与贝特类联合用药的安全性和有效性
    Pauciullo［6］等对氟伐他汀(40mg/d)单用和联合苯扎贝特(400mg/d)治疗混合性高 脂血症的 安全性和有效性进行了研究，发现氟伐他汀与苯扎贝特联合治疗优于任何一种单药的治疗效 果，可使LDL-C下降24%,TG下降38%,HDL-C升高22%，而且具有良好的安全性和耐受性。 Elle n ［7］等评估了长期使用非诺贝特和他汀类治疗高TG和LDL的高脂血症的远期疗效和安 全性。对8 0名纳入患者的治疗前后进行了比较,先单用普伐他汀20mg qd或辛伐他汀10mg qd(共39例), 或非诺贝特300mg qd(共41例)，在随后的2年联合用药研究,治疗前测定空腹生化指标,然后 服用非诺贝特300mg qd或微粉化的非诺贝特200mg qd,与普伐他汀20mg qd(63例)或辛伐他汀 10mg qd(17例)合用。结果发现,非诺贝特联合小剂量普伐他汀或辛伐他汀治疗肝肾功能正常 的混合性高脂血症患者是安全有效的。
    Liamis［8］等用小剂量阿托伐他汀(5mg/d)与贝特类合用治疗22例混合性高脂血症患 者, TC、LDL-C和TG均明显降低,HDL-C明显升高,无1例出现不良反应,包括肌酶和肝酶异常。 作者认为小 剂量阿托伐他汀与贝特类合用能有效的治疗混合型高脂血症和避免不良反应,但这组病例较 少,而且是在单用贝特类12周未能达标后再加用小剂量阿托伐他汀观察了12周,时间较短。Al t hyros［9］等比较单用阿托伐他汀、微粉化非诺贝特及两者合用治疗2型糖尿病混合 型高脂血症 患者120例,结果合用组患者全部血脂指标均获改善,TC下降37%,LDL-C下降46%,97.5%受试者 低于100mg；TG下降50%,全部降至200mg/dl以下；HDL-C上升22%,其中60%>45mg/dl,明显优于 单药治疗组,使10年发生心肌梗死的可能性由216%降为42%,且未见发生不良反应,包括CK 和肝酶的异常增高,无1例因不良反应中止观察。
    李景荣［10］等观察了高危心血管病患者联合应用他汀类和贝特类或烟酸的安全性。 他们分析 并随访了1999年1月至2002年3月住院或门诊的高脂血症患者,且同时服用他汀类和贝特类或 烟酸共108例（男72，女36）,平均年龄(55.6±11.1)岁。结果发现,患者耐受性较好,因肌痛 或胃肠道反应停药者9例,所有患者在停药后上述症状消失;1例患者虽无症状但CPK超过正常 上限的3倍由医生建议停药; 3例因药费太贵停药,5例因效果不理想改为其他降脂方案(其中3 例改为较大剂量的他汀类药物),另外3例患者自行停药,原因不清;无1例患者发生横纹肌溶解 。 疗效方面,联合应用降脂药物较单一降脂药物能更有效地降低TC、LDL-C、TG,升高HDL-C 。
    美国FDA的Graham［11］等对1998年～2001年期间接受他汀类和/或贝特类降脂药治 疗的患者进行 了横纹肌溶解症危险评估。结果显示，在252 460例住院期间接受降脂药治疗的患者中,24例 发生了横纹肌溶解症;阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀单药治疗所致横纹肌溶解症发生率 皆 为0.44/万人•年,西立伐他汀为5.34/万人•年,贝特类为2.82/万人•年;当阿托伐他汀、普 伐他汀或辛伐他汀与贝特类联用时,横纹肌溶解症发生率可增至5.98/万人•年,西立伐他汀 与贝特类联用则增至1 035/万人•年。因此,降脂药物所致横纹肌溶解症危险因药物类 型和使用方法 不 同而异:阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀若单独应用则危险都很低,若与贝特类联用则危险 增大(尤其是对于老年糖尿病患者),而西立伐他汀和贝特类联用则每10人中就可有1人发生横 纹肌溶解症。
    FDA审阅了不良事件报告系统中的所有关于致死性横纹肌溶解的报告,发现致死性横纹肌溶解 是极罕见的(<1例死亡/1百万处方药)。而西立伐他汀发生致死性横纹肌溶解的比例远高于其 他他汀(16至80倍以上)。西立伐他汀单独治疗发生致死性横纹肌溶解的报告比例(1.9例死亡 / 1百万处方药)高于其他他汀10倍～50倍。FDA报告指出西立伐他汀致死的病例中有60%以上使 用了 最大剂量(每天0.8 mg)。这些资料也提示当前在美国可供使用的5种他汀(阿托伐他汀、氟伐 他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)在致死性并发症的比例上无重要的临床差异。
    4、他汀类与贝特类合用的指征和注意事项
    近年来,临床用药情况显示在大多数患者他汀类与贝特类联合使用是安全的。NCEP ATPⅢ认 为 这种联合治疗能使患者受益，可以作为某些类型血脂异常治疗的选择,但需严密监测。我国 多 数专家也有共识，主张在必要时二药可以联合使用,但应加强对不良反应监测,并适当减少各 自的剂量。
    他汀类与贝特类合用是一把双刃剑,两者合用无疑可增强疗效,但是增加了发生横纹肌溶解症 的可能性，临床应用中应注意下列危险因素:
    (1) 高龄(尤其大于80岁)患者(女性多见)；
    (2) 体型瘦小、虚弱；
    (3) 多系统疾病(如慢性肾功能不全,尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全)；
    (4) 合用多种药物；
    (5) 围手术期；
    (6) 肌病常见于使用大剂量时,不宜使用超过指南降脂达标所需的剂量；
    (7) 合用下列特殊的药物或饮食:烟酸类、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉素、H IV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁。
    在开始治疗前,应进行基础检测,包括脂质、脂蛋白和基础肝功能的检测,用来观察药物的疗 效和安全性。只要患者接受严密监测,轻度的转氨酶升高(小于3倍正常高限(ULN))并不看作 是 开始、继续或加强他汀治疗的禁忌证，但应进行随访,每周检测CK水平；ATP Ⅲ报告也建 议 检测CK基础值,因为无症状的CK升高是常见的，当患者报告可能的肌肉症状或出现肌痛、肌 无 力或褐色尿,应检测CK并与治疗前的血CK水平进行对比，对于连续检测CK有进行性升高,应考 虑减少剂量或暂时停药，CK高于10倍ULN,应停止他汀治疗。另外，甲状腺功能低下患者易发 生肌病,对有肌肉症状的患者,还应检测促甲状腺素水平。
   
    总之，单独使用他汀类或贝特治疗都有发生肌病的危险，他汀和贝特联合用药时，在疗效显 著提高的同时，伴随着肌病危险的增加，在严密监测的情况下，他汀和贝特合用于LDL- C和 TG都高而单独应用他汀或贝特类药物不能控制病情的难治患者是安全有效的，也得到了众多专家［12］ 的共同认可。

服用贝特类药物时应注意些什么？
贝特类是目前临床上常用的降脂药物，在服用这类药物时，医生和病人应用注意下列几点：
(1)贝特类的主要作用是降低甘油三酯。所以，对于严重高甘油三酯血症患者是首选的降脂药物。
(2)贝特类的副作用少见，但少数病人的肝功能可发生损害，极少数可引起肌肉病变，表现为肌肉疼痛、肌肉抽搐、乏力等。因此，长期服用贝特类降脂药物治疗时，应定期复查肝功能及肌酶（CK）水平，如有明显异常，应及时减低服药剂量或停药。
(3)另外，此类药有增强抗凝剂（如肝素、低分子肝素或华法令等）药效及升高血糖的作用，若同时服抗凝药或降糖药时，应注意调整药物的剂量。
现有的贝特类降脂药有哪些？
贝特类降脂药有许多，目前在临床上常用的有下列药物：
⑴ 非诺贝特：常用剂量为每次口服0.1克，每天三次。
⑵ 立平之：为特殊工艺制成的微粒化非诺贝特。常用剂量为每次口服0.2克，每天一次。
⑶ 吉非贝齐：又名诺衡、康利脂。常用剂量为每次口服0.6克，每天二次。
⑷ 苯扎贝特：又名必降脂、阿贝他，常用剂量为每次口服0.2克，每天三次。此外，还有其长效的缓释制剂必降脂缓释片，又名脂康平，常用剂量为每次口服0.4克，每天一次。
⑸ 氯贝特：又名安妥明、冠心平。是临床上应用最早的一种贝特类降脂药物，因为副作用较多现已少用。
贝特类药物的主要副作用有哪些？
贝特类最常见的不良反应为胃肠道不适，多为轻微的恶心、腹泻和腹胀等，通常持续时间短暂，不需停药。
另外，偶见皮肤瘙痒、荨麻疹、皮疹、脱发、头痛、失眠和性欲减退等。这些反应一般也很轻，多见于服药之初的几个周之内，不需停药也可自行消失。个别症状明显者应减少剂量或停药。
长期服用贝特类时，就应该警惕药物引起的肝、肾功能损害了。所以，原本就有肝脏和肾脏毛病的患者应当慎用这些药物。还有个别患者服药后可能发生药物性横纹肌溶解症，表现为肌肉疼痛、无力，有时还有肌肉抽搐。这时测定血中肌酶含量，往往明显升高。如果患者同时服用了贝特类与他汀类这两种调脂药物，发生肝肾损害和横纹肌溶解症的危险便会明显增加。因此，服药期间患者应定期查肝、肾功能和血清中的肌酶含量。以便医生根据化验结果及时调整药物剂量，避免不良反应。
另外，贝特类可使胆结石的发生率升高，可能与此类药物使胆固醇排入胆汁的量增多，促进胆结石形成有关，故已有胆结石或胆囊炎等胆道疾病的患者应谨慎用药。贝特类对胚胎有一定毒性，可使胚胎生长延迟，所以孕妇、哺乳期妇女最好不服用，育龄期妇女和儿童一般也不宜用此类药物。个别病人服药后白细胞、红细胞和嗜酸粒细胞可能减少，定期检查血常规有助于早期发现这些异常改变。

贝特类药物又称贝丁酸类，甲氧芳酸类，纤维酸类。其降血脂作用可能通过增加脂蛋白脂肪酸酶和肝脂肪酶活性使富含甘油三脂脂蛋白的分解代谢增加，以及减少极低密度脂蛋白的分泌，与他汀类制剂不同。此类药降低甘油三脂比降低胆固醇作用为强。目前用于临床的有：吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特，最早应用的氯贝特由于安全性欠佳，而已被较新品种替代。