从HOT到FEVER钙拮抗剂在中国高血压人群中的治疗意义
中国高血压人群庞大，几乎占全球患者的1/5-1/6，但高血压人群的知晓率、治疗率和控制率非常低，从1991到2002年，知晓率仍只有30.2%，治疗率24.7%，控制率只有6.1%。虽然10年内有所进步，但是对于高血压引起心血管的危险和状况来说仍不能令人满意。针对这样的现状，2005年9月17日上海高血压研究所，上海瑞金医院高血压科张维忠教授在中国高血压联盟年会上就“CCB在中国高血压人群中的治疗意义”做了精彩的发言，主要介绍了中国高血压人群的临床特点、HOT在亚洲人群的研究、HOT-CHINA在中国高血压人群中的亚组分析以及对FEVER研究的理解，为中国患者的血压控制指出了一条可行之路。
一、中国高血压人群临床特点
由于高血压自然转归有种族差异，不同的降压药对不同种族的高血压患者的降压疗效不同，因此这种人群差异应引起足够重视。中国高血压人群的临床特点主要表现为以下几个方面：
1．高血压引起心血管危险的疾病谱与西方国家的不同，最主要的心血管危险是脑卒中，包括脑出血和脑梗塞，所以应将如何更有效的预防脑卒中放在降压治疗降低心血管事件的首位；
2．流行病调查发现高血压发生和血压水平与人群摄盐量或饮食钠/钾比值较高密切有关；凡是摄盐量较高的人群血压水平也较高，由于土地贫瘠化导致钾的含量较低，而使钠/钾比值较高，从而导致血压的升高；
3．老年人占的比例很高，约1/3-2/3的患者是超过60岁的，尤其是单纯性收缩期高血压；
4．很多患者的血压升高与嗜酒有关。
以上这些中国高血压人群的临床特点也就决定了其不同于西方国家的治疗方案。
二、钙拮抗剂治疗高血压的长处
各种抗高血压药都有各自的优缺点，而钙拮抗剂（CCB）治疗高血压的长处是对老年的低肾素活性患者有较好降压疗效，其优势为：高钠摄入不影响降压疗效，这与其他类别的降压药有所不同；非甾体类抗炎药物不干扰其降压作用；在嗜酒的患者有显著降压作用；适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者，几乎没有绝对禁忌症；具有抗动脉粥样硬化作用。
2003年的一项荟萃分析中（BPLT）对于卒中的发生进行头对头的药物比较发现，无论是ACE抑制剂和利尿剂，CCB和利尿剂，还是ACE抑制剂和CCB相比较，最终结果CCB预防卒中发生的作用都是最肯定的。与ACE抑制剂相比，CCB对脑卒中发生的相对危险度多降低12%，与利尿剂相比多降低7%（图1 BPLT(2003)：CCB治疗对脑卒中风险的降低优于其它抗高血压药物）。因此，对心血管危险主要表现为卒中的中国患者，CCB是更应优先考虑的降压选择。
三、HOT研究提示：以非洛地平缓释片为基础的治疗是适合亚洲人使用的降压方案
HOT研究是90年代后期的著名的临床试验，是采用分步的治疗方法把血压控制在不同的目标水平，其灵活的五步治疗方法产生有效的血压控制效果。
第一步：非洛地平缓释片5mg；
第二步：非洛地平缓释片5mg + 低剂量的ACE抑制剂/b受体阻滞剂；
第三步：非洛地平缓释片10mg + 低剂量的ACE抑制剂/b受体阻滞剂；
第四步：非洛地平缓释片10mg + 高剂量的ACE抑制剂/b受体阻滞剂；
第五步：非洛地平缓释片10mg + 高剂量的ACE抑制剂/b受体阻滞剂+低剂量其他降压药/利尿剂
研究结果显示联合治疗方案在3个不同的目标组，均可有效降低收缩压和舒张压，收缩压的降低达到25 mmHg以上，甚至30 mmHg，舒张压降低至少20 mmHg（控制对象是舒张压超过100 mmHg者）。其中200例亚洲患者参加了HOT研究，研究结果显示亚洲人群采用相同的以非洛地平缓释片为主体的治疗方案在3个不同的目标组，舒张压的下降超过全球的平均下降幅度（图2 HOT研究中亚洲患者的降压幅度高于全球患者），提示亚洲人群应用二氢吡啶类CCB为主体的降压方案有更好的降压效果，舒张压的降压达标率接近100%，达到97%，而全球其它种族人群的达标率为86%。
HOT研究方案不仅控制诊所血压，且可有效控制动态血压。诊所血压达标，动态血压不一定达标，两者对预后影响不同。HOT研究发现诊所舒张压与24小时平均舒张压比较，在基线时存在差别，在治疗2个月时动态血压与诊所血压非常接近，说明了在血压控制非常良好的情况下，动态血压与诊所血压几乎相等。HOT的家庭自测血压研究（n=914）显示诊所血压与家庭自测血压的曲线是重叠的，而在一般情况下，诊所血压的曲线相对于自测血压曲线是右移的，这就说明正确的降压治疗使诊所血压的升压作用也得到了减弱。
四、“高血压最佳治疗(HOT)方案”推广研究HOT-CHINA
由于HOT关于亚洲人群的研究结果令人鼓舞，故而进行了其治疗方案对中国高血压患者降压的达标率和可行性的研究，即“高血压最佳治疗（HOT）方案”推广研究，HOT-CHINA是国内有史以来最大的10周短期临床疗效观察，观察人群达到5万多例，其主要结果已经发表在《中华心血管病杂志》，今天主要介绍尚未发表的亚组分析结果。
该研究治疗方案为每两周按步骤调整一次，结果发现，基线血压164.8/98.3 mmHg经过2，4，6，8周治疗，血压平稳下降，治疗10周时平均达到
133.6/80.9 mmHg，总体血压下降至 <140/90 mmHg，大部分患者血压达标，随访达标率在完成方案人群达到87.0%，超出了全球各种临床试验的平均值69%（图3 HOT-CHINA研究中随访各周时的血压达标率）。而五步法治疗中，在第10周时降压达标的患者中仅采用第一步的有44.3%，与HOT研究的结果相似，采用第二步的为39.12%，采用第一和第二步为83.38%，小剂量的联合治疗几乎使80%以上的人达标（图4 HOT-CHINA研究中随访10周时血压达标时患者的用药情况），说明在中国的高血压人群并不需要很高的治疗剂量或很多药物（难治性高血压除外），真正需要高剂量药物或3种不同药物治疗的人群不到1%，当然这仅仅是个短期研究，如果经过半年或更长时间的治疗，结果可能会有所不同。更重要的是应用该治疗方案在第10周的不良反应发生率
（1.2%）远远低于HOT的总体研究（4%左右）。确定一个治疗方案的疗效好坏不仅仅取决于治疗效果即降压达标率，也取决于治疗过程药物的安全性，HOT-CHINA整个治疗过程中无严重不良事件发生包括没有死亡病例。
(一) HOT-CHINA老年单纯收缩期高血压亚组分析
HOT-CHINA老年单纯收缩期高血压亚组（5 003例）分析也是目前国内最大的样本分析，特别要指出的是通常的降压规律是收缩压和舒张压按2∶1的比例下降，但单纯的收缩期高血压患者的特点是收缩期血压升高而舒张压并不升高。在HOT-CHINA老年单纯收缩期高血压亚组分析中发现：经过治疗后舒张压仅降低4mmHg，而收缩压降低20mmHg以上，甚至30mmHg，收缩压的降低远远超过舒张压的降低（图5 HOT-CHINA研究中老年收缩期高血压患者血压下降与心率变化），这是由非洛地平缓释片为主体的治疗方案得出的主要结论，而且在意向治疗人群中老年单纯收缩期高血压患者达标率亦可达到78.3%。使用第一步和第二步的老年单纯收缩期高血压达标人群高达91.2%，超过了83%，需要应用第四步和第五步的治疗方案的极少，这就给这部分患者的治疗带来了希望。我国的医疗卫生资源并不丰富，在这种情况下，选择治疗剂量相对比较小，联合治疗副作用比较低、而价格又比较便宜的药物还是十分有意义的。
(二) HOT-CHINA 高龄老年高血压亚组分析
HOT-CHINA 高龄老年高血压亚组（3 050例）分析是关于高龄老年人，即年龄超过80岁以上老年患者的临床研究，填补了国内空白，亚组分析结果显示血压也得到了良好控制，收缩压下降32.5mmHg，而舒张压下降15mmHg，在高龄老年高血压患者应用非洛地平缓释片为主体的治疗方案也有很好的降压疗效，从而消除了我们关于高龄老年人由于动脉弹性较差可能耐受性差从而进一步影响降压疗效的担忧。
高龄老年高血压患者达标率相对较低（75%），但也反过来证明了这部分病人也可以得到有效的血压控制，但是达标率比其他年龄组要差些，HOT五步法应用第一步和第二步治疗方案的在达标人群中的比例为84.2%，与总体人群相当。另外，由于颈动脉和主动脉压力感受器敏感性下降而使反射亢进引起的不良反应明显减少，因此耐受性良好（表1 HOT-CHINA研究中高龄老年高血压患者不良反应发生率）。
(三) 高血压合并糖尿病亚组分析
高血压合并糖尿病亚组（6 648例）的研究结果发现合并糖尿病的患者与不合并糖尿病的相比，其达标率比较低（77.5%），需要两三种以上的联合用药，因此对于高血压合并糖尿病患者并不强调首选药物，而需强调联合用药。在高血压合并糖尿病患者中, HOT五步法应用第一步和第二步治疗方案的在达标人群中的比例为75%，应用第三步治疗方案的比例为17.5%（图6 HOT-CHINA研究中高血压合并糖尿病达标人群的用药情况），可见所需的三种或三种以上联合用药治疗方案的比例高于总体人群。但是应用以非洛地平缓释片为主体的治疗方案依然取得了非常好的治疗疗效。高血压合并糖尿病患者的不良反应与高龄老年人相似，主要是踝部水肿，其他不良反应并不明显。因为糖尿病患者往往存在交感和副交感活性的不平衡，从而使得CCB引起的交感神经副作用表现不明显。
五、FEVER研究再一次肯定以非洛地平缓释片为基础的治疗方案
FEVER试验设计是在4周小剂量氢氯噻嗪（12.5mg）治疗的基础上，随机分为两组，一组加用5mg非洛地平缓释片，另一组加用安慰剂，共观察5年，结果显示终点事件脑卒中发生的相对危险度下降了28%，其他几项次要终点事件发生的相对危险度也有不同程度的下降（图7 HOT-CHINA研究中FERVER：终点事件发生率（每次1,000病人一年））。其原因可能是加用非洛地平缓释片后进一步加强了降压效果。整个5年治疗期间两组血压平均下降幅度差值为4/2mmHg。在FEVER研究中收缩压多下降4mmHg可使脑卒中危险比减少至0.72，与Staessen的结果（0.74）近似，说明了FEVER研究的客观性和可信性，真正有效的血压下降可使脑卒中发生减少。FEVER研究中，与安慰剂组相比，在加用很小剂量CCB（非洛地平缓释片）联合治疗后血压控制达标率有明显提高（SBP <140 mmHg，43.8 % vs 55.4%；DBP <90 mmHg，70.2 % vs 79.0%）。由此可以看出在使用小剂量利尿剂的基础上加用小剂量CCB的治疗方案可有效提高达标率，而达标率的提高具有重要的临床意义。
由于降压益处体现的关键并不在于治疗率，而是取决于血压控制率，Benetos的研究表明治疗前血压 >140/90 mmHg, 与治疗后血压 <140/90 mmHg的两组患者之间的生存率差别最大。因此降压治疗的关键是达标，如不达标则降压的益处不能最大化。FEVER 研究提示在中国的高血压人群中，小剂量利尿剂联合小剂量CCB是控制血压的有效治疗方案之一。
总的来说，目前，我国人群高血压知晓率、治疗率和控制率较低，积极寻找适合我国大多数患者的降压方案十分必要。已有的研究表明，以二氢吡啶类长效CCB为主体的联合治疗方案对中国高血压患者能有效达标并提高依次性，是一种具有重要推广意义的治疗模式。
