抗高血压治疗，近期疗效与远期利益，可以兼得吗？
编者按：
高血压、冠心病和糖尿病作为21世纪严重威胁人类健康的最常见的三种慢性终身性疾病，常常互为因果，形成恶性循环。三种疾病常常两两并存，甚或三位一体。
高血压和糖尿病究竟孰先孰后？高血压是糖尿病前期的一种临床表现？又或是在高血压出现之前就已存在糖代谢异常？二者关系如此紧密，那么我们还能只紧紧盯住血压值吗？本期争鸣焦点将采撷各国专家从不同角度的评论，强调靶器官保护与降压达标均至关重要，降压治疗应兼顾血压和代谢。大量研究显示不同类型降压药物在剂量相当的情况下降压效果是相似的，但在长期治疗过程中却存在着对糖代谢影响的差别。因此，在抗高血压治疗方案的选择中应充分平衡近期疗效与远期利益，鱼与熊掌真的可以兼得吗？[S]
冠心病在慢性衍变进程中，一旦合并糖尿病，就好比装备了“加速器”，病情发展从此步入快车道，这一直以来都是困扰临床医师们的棘手难题。既往研究已经发现，冠心病合并糖尿病患者伴发的“脂质三联症”比非糖尿病的冠心病患者多2～3倍。近年提出的“共同土壤”学说，则进一步开阔了我们的思路，冠心病和糖尿病都是从胰岛素抵抗及其继发的代谢异常这一共同土壤中衍生出来的，那么通过改良其共生“土壤”，断绝其共生养分，是否能成为治疗之本？他汀类在冠心病一级和二级预防中的地位已经毋庸置疑，而它在合并糖尿病的冠心病患者疾病演变进程中，又能进一步发挥何种作用呢？本期争鸣焦点栏目将深度解析近期有关冠心病糖尿病他汀调脂这一热点，以期开扩您的思路，使您的临床决策更为科学缜密。
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最新欧洲及美国的高血压指南都明确指出，抗高血压治疗的目的在于减少心血管事件及死亡。现有证据提示，糖代谢异常将明显增加心血管事件及死亡，同时，荟萃分析显示，现有的各类抗高血压药物在剂量相当的情况下降压效果是相似的。但不同药物对糖代谢的影响差异较大，最终导致对心血管事件发生率的影响不同。本文即针对高血压与糖代谢异常的相互关系和对远期预后的影响，将近年来一些专家学者的观点简要摘录和分析，以期抛砖引玉，欢迎广大读者踊跃来稿或参与网上论坛讨论，对这一专题进行深入探讨。
高血压—糖尿病高危因素? 糖尿病前期?
近几十年来，糖尿病（2型糖尿病）的发病率在全世界范围内呈显著上升趋势，并已成为主要的心血管杀手。高血压常与糖尿病并发，并且是糖尿病病情进展的强预测因子，50%以上的高血压患者同时伴有胰岛素抵抗（IR）或2型糖尿病。在社区动脉粥样硬化危险研究中显示，高血压患者2型糖尿病的发病率比血压正常者高2.5倍。
为什么高血压患者更容易患2型糖尿病呢？高血压是糖尿病的高危因素吗？高血压是糖尿病前期的临床表现吗？
针对这一问题，美国密歇根大学医学院的Julius教授做了很多研究。早在1990年他就在Tecumseh研究中发现，1100名临界高血压患者已存在明显的交感兴奋性增高状况：明显心率增快和代谢指标异常。心率是衡量交感神经兴奋性的替代终点，该研究提示交感神经兴奋性升高在高血压形成早期阶段已扮演重要角色了。那么，交感神经兴奋性与代谢异常（甚至糖尿病）之间是否存在必然联系呢？Tecumseh研究提示，可能早在18岁时，舒张压与血脂异常和胰岛素抵抗等代谢异常就已呈显著相关性了，提示高血压、交感神经兴奋和糖、脂代谢异常存在相关性。
对正常成年人通过激活交感神经来模拟高血压血管收缩的研究提示，高血压可能是胰岛素抵抗的前兆。这是Julius等进行的一项人体试验。试验中用血压计袖带绑缚大腿，对袖带加压可阻断其静脉回流，使回流到心脏的血液减少，右心房压力降低，然后通过心肺受体反射，增加交感神经兴奋性，使外周血管收缩。然后，在肱动脉和静脉置管，用体积描记法测量前臂血流，根据物质的动静脉浓度差和血流量，就可以计算出该物质的利用情况。在本项研究中，首先计算袖带不加压时输入胰岛素后葡萄糖的利用，发现当输入胰岛素后，葡萄糖利用增加，继续输入胰岛素并同时对大腿的袖带加压，结果发现葡萄糖利用减少，提示血管收缩可以造成急性胰岛素抵抗。同时测定氧利用的情况，因其不受胰岛素的影响，故未见变化。
交感神经兴奋引发胰岛素抵抗的过程可能是这样的：交感神经激活后，使外周血管收缩。骨骼肌上游动脉收缩，致使其周围的毛细血管床关闭，使血管床和骨骼肌之间葡萄糖交换的面积减少，葡萄糖的摄取和利用减少。而骨骼肌是葡萄糖氧化利用的主要器官，其对葡萄糖摄取利用的减少直接导致血糖升高，迫使胰岛分泌更多的胰岛素，从而引起胰岛素抵抗。交感神经兴奋性增高引起胰岛素抵抗具有重要的生命意义。因为大脑可以在不需要胰岛素的情况下直接利用葡萄糖。在应激情况下，交感神经兴奋，外周血管收缩使进入骨骼肌的葡萄糖减少，大量葡萄糖进入大脑，维持生命功能。但在高血压这样的长期交感神经兴奋的病理性情况下，则可能会诱导代谢综合征和糖尿病的发生。
对此，Reaven教授指出异议，认为糖代谢的改变应该出现在血压升高之前。他说，“并非所有原发性高血压患者均伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症；同样，也不是所有患有胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症的患者都有血压升高的表现。有三项证据可以证明胰岛素抵抗/高胰岛素血症发生在血压升高之前。
1. 继发性高血压患者中胰岛素抵抗或高胰岛素血症的发生未见增高。
2. 血压正常的高血压患者一级亲属，发生高血压的风险升高，且相对于无高血压家族史的血压正常者其胰岛素敏感性下降，胰岛素水平升高。这个结论与全身或局部肥胖无关。
3. 一些前瞻性研究显示，基线高胰岛素血症，作为衡量胰岛素抵抗的替代指标，可以预测原发高血压的发生和进展。最有代表性的是一项对1865名儿童和青少年随访6年的研究，发现基线空腹胰岛素水平越高，6年内血压升高的幅度越大。
关于胰岛素抵抗引起血压升高的机制，Reaven教授认为主要有以下几方面：(1) IR可提高交感神经的活性。通过酪氨酸羟化酶去磷酸化使去甲肾上腺素合成增加，激活RAS系统，使血管紧张素Ⅱ分泌增多，同时IR还使血管内皮的缩血管效应增强，最终的结果使血压升高。 (2) IR可影响Ca2＋-ATP酶的活性以及抑制Na＋-Ca2＋交换使细胞内Ca2＋增加，血管平滑肌张力增加，血压升高。另外，长期细胞内Ca2＋增加还会造成细胞内碱化，刺激胰岛素样生长因子释放，加速平滑肌增殖，增加外周阻力，促进动脉粥样硬化。 (3) IR通过提高Na＋-K＋-ATP酶的活性增加钠的重吸收，抑制利钠素的分泌，减少尿钠的排出，从而提高血钠浓度，增加循环血量，促使血压升高。
但Reaven教授同时提出，不论高血压和糖代谢异常哪个发生在先，对患者的心血管风险而言都是“雪上加霜”。高血压患者合并糖代谢异常者的心血管事件风险要显著高于单纯高血压和单纯糖代谢异常患者。高血压和胰岛素抵抗还与血脂代谢障碍和内皮功能紊乱的发生密切相关。所有这些危险因素都会增加心血管事件的发病率和死亡率。所以对高血压患者仅仅降低血压是不够的，为了降低心血管风险必须加强对其它危险因素（包括血糖、血脂等）的控制。
1993年的MRFIT研究同样揭示了高血压和糖尿病这两项危险因素对心血管死亡的复合作用。研究中对5 163例糖尿病患者和342 815例非糖尿病患者比较了收缩压和其它心血管危险因素与心源性死亡的关系后发现：在各个相同的血压水平，糖尿病患者的临床终点发生率均高于非糖尿病患者，且血压越高糖尿病患者死亡风险也越高，并且随着血压的升高，糖尿病患者的死亡风险较非糖尿病患者呈现更高水平的上升。显然，糖尿病和高血压这两种疾病的危害作用相互加强、相互促进，大大提高了心源性死亡的风险。
Alderman等的研究也显示，合并糖尿病的高血压患者心血管风险加倍，且治疗期间的血糖水平与其后的心血管事件直接相关。
高血压患者中每年约有2%罹患新发糖尿病。意大利的Ver-decchia教授专门研究了高血压新发糖尿病患者的心血管风险，结果发现：对795例未经治疗的高血压患者随访16年，新发糖尿病和既往已患糖尿病患者心血管事件发生率相近，均为非糖尿病患者的3倍。这种差异在随访开始后的第5年已经出现，并日趋明显。
以上证据表明，高血压和糖尿病之间是互相促进、互为因果的关系，高血压患者具有发生糖代谢异常的潜在倾向，两种疾病并发将会给患者的预后带来极大的负面影响，糖代谢异常对心血管系统的危害通常需较长时间才能得以显现。
降压和改善糖代谢，能否兼得?
近年来关于高血压的大量循证医学结果让几乎所有专家都一致认为， 对高血压患者，降压达标与心肾靶器官保护是抗高血压治疗的重要策略。目前治疗高血压药物主要有5类，分别是利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI、CCB和ARB。荟萃分析显示，在剂量相当的情况下，这几类药物的降压效果是相似的，因而选择什么样的治疗方案兼顾患者的近期疗效和远期预后是应该重点考虑的。毫无疑问，降压治疗可使高血压患者从血压降低本身获益，那么不同的降压药物是否有降压以外减少心血管病事件的作用呢？
大量研究显示不同类型降压药物在长期治疗过程中存在对代谢影响的差别。（高血压研究中的新发糖尿病）其中，利尿剂和β受体阻滞剂属于传统药物，价格比较便宜，但公认的是对糖、脂代谢有一定的不良影响；ACEI、CCB和ARB是新型降压药，CCB对代谢无明显不良影响，近年来多数相关研究显示ACEI和ARB有改善糖代谢的作用。
2002年的ALLHAT研究为利尿剂继续广泛应用提供了有利支持，该研究共入选33 357名至少有一项其它心血管疾病危险因素的高血压患者，平均随访4.9年，比较氯噻酮、氨氯地平和赖诺普利三种药物的治疗效果。结果发现：主要终点冠心病死亡或非致死性心肌梗死的发生率在三组之间无显著差异。于是研究者指出，由于噻嗪类利尿剂在预防一个或多个主要心血管事件方面的优越性以及其低廉的价格，应作为抗高血压治疗初始治疗的首选用药。2003年的JNC7高血压治疗指南也主要依据ALLHAT研究结果建议将利尿剂作为抗高血压一线用药。
但ALLHAT研究在很多方面引起专家质疑，如随访期间的相关数据显示，与氯噻酮组相比，赖诺普利组收缩压平均高2mmHg (P<0.001)，众所周知，血压差异对心血管疾病终点事件的发生率有巨大的影响，在血压控制水平不同的情况下比较心血管保护作用并不公正，而且ALLHAT研究中，氯噻酮组新发糖尿病发生率为
11.6%，氨氯地平组为9.8%（P=0.04），赖诺普利组为8.1%（P<0.001），利尿剂氯噻酮组较ACEI赖诺普利组显著增加新发糖尿病达43.2%（4 年，P<0.001）。Gordon教授指出：尽管新发糖尿病的增多在ALLHAT研究中并未导致主要心血管事件的增多，但毕竟ALLHAT的平均随访时间只有短短的4.9年，根据上述Verdecchia教授的研究，新发糖尿病的危害在随访开始后的5年刚刚显示，而以后随着时间进展渐趋显著，随访16年的结果是新发糖尿病与基线状态已患糖尿病对心血管系统的危害相同，均为无糖尿病高血压患者的3倍。所以，如果对ALLHAT研究的患者继续随访，新发糖尿病必定会使利尿剂组的心血管事件大幅度增加，这是勿庸置疑的。
2004年公布的VALUE研究发现尽管两组间血压控制水平不同，但患者的主要终点事件的发生率无显著性差异，说明缬沙坦存在降压以外的保护作用，而且发现缬沙坦组较公认不影响糖代谢的氨氯地平组降低新发糖尿病达23%
(P<0.0001)，这意味着将减少远期心血管事件的发生率，提高患者生活质量和节省医疗费用。所以，最新颁布的英国高血压学会指南建议：对于年轻患者及糖尿病患者，推荐抑制RAS药物作为一线治疗药物；利尿剂只能在无其它药物强制性适应症的前提下，作为55岁以上患者或黑人患者的一线抗高血压用药。
VALUE研究—缬沙坦和氨氯地平的价值真的相同吗?
2004年的ESH年会上公布了VALUE研究的结果。这是一项双盲、随机、前瞻性、活性药物对照、平行组研究，共15 313例高危高血压患者参与随机分组。研究的主要目的是验证在血压控制相同的情况下，缬沙坦能否较氨氯地平更好地降低心源性死亡率发病率以及降低心肌梗死、脑卒中、心力衰竭和新发糖尿病的发生率。结果发现缬沙坦组血压控制水平不及氨氯地平组，但两组主要心血管终点发生率无显著差异（VALUE：代文®显著降低新发糖尿病发生率达23%）。这是否意味着缬沙坦和氨氯地平对心血管的保护作用相同呢？VALUE主要研究者Julius教授否定了这一观点。他说：“尽管两组间血压控制水平不同，但患者的主要终点无显著性差异，说明缬沙坦存在降压以外的保护作用。并且VALUE研究是第一个将新发糖尿病作为预设终点的抗高血压研究，最有意义的结果是发现缬沙坦组较公认不影响糖代谢的氨氯地平组降低新发糖尿病达23% (P<0.0001)。新发糖尿病的减少最终将体现为远期心血管事件的减少，VALUE研究中缬沙坦组的心血管事件较氨氯地平组未见明显减少只是由于随访时间过短的缘故。”
ARB缬沙坦为什么会有改善糖代谢、预防新发糖尿病的作用呢？Top的研究发现：原发性高血压患者空腹胰岛素和HOMA-IR（用稳态模型评价的胰岛素抵抗指标）水平较血压正常者显著升高，而经过缬沙坦治疗后这两项反映胰岛素抵抗的指标均有显著下降。这项研究提示缬沙坦具有增强胰岛素敏感性的作用。
那么，缬沙坦又是怎样增加胰岛素敏感性的呢？Giles教授提出一个可能的机制，他认为交感神经系统和肾素－血管紧张素系统（RAS） 之间存在相互加强的正反馈关系，交感神经兴奋可刺激肾脏产生肾素，另一方面，血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合后也可以激活交感神经系统。这是因为AT1受体除分布于神经－效应器接头后的血管外，还有一部分位于肾上腺能神经末梢突触前膜上，血管紧张素Ⅱ作用于这些受体可增加神经末梢去甲肾上腺素的释放。肾素－血管紧张素轴被激活后的最终结果是AT1受体和交感神经系统同时被激活，所以ARB阻断AT1受体的同时可以部分阻断交感神经活性，而前文已提到交感神经兴奋可以引起胰岛素抵抗，所以ARB这一种药物同时具有阻断RAS系统和交感神经系统的作用，也就同时拥有了抗高血压和改善糖代谢的功能。
Julius教授又进一步分析了氨氯地平组新发糖尿病多于缬沙坦组的原因。因为体内压力感受器的作用，药物治疗使血压下降的同时可能会引起反射性的交感神经兴奋性增加。他引用Ligtenberg的一项研究，对慢性肾衰患者用同为RAS阻断剂的ACEI依那普利治疗，在降压的同时发现其交感神经兴奋性降低，但用氨氯地平治疗的患者在用药后交感神经活性明显升高。交感神经活性的升高也就意味着胰岛素敏感性的下降。所以，虽然氨氯地平可以扩张外周血管，但同时激活交感神经，抵消了其对胰岛素敏感性的增强作用，最终表现为对糖代谢的中性影响。另一方面交感神经的激活对心功能也具有潜在不良影响，这可能是VALUE研究中氨氯地平组心衰发生率较缬沙坦组有升高趋势的原因。
抗高血压治疗策略的新思考
——改善糖代谢，预防糖尿病
回顾上述试验及理论可以看出，高血压患者极易并发糖代谢异常，对这些患者而言，降压治疗可以在相对较短的时间内获取明显收益，而改善糖代谢治疗的巨大益处的突显可能需要数年时间（结论）。随着社会生活方式的变化和医疗水平的提高，高血压及糖代谢异常的发病率增高，发病后的生存时间也在不断延长，这就迫切要求在降压的同时必须充分关注患者的远期预后。高血压与糖代谢异常的相伴发生及相互促进使我们不得不重新审视抗高血压治疗的策略。因为根据最新的欧洲及美国高血压治疗指南，抗高血压治疗的最终目标是降低心血管事件和心血管死亡。因此，抗高血压治疗策略在控制血压达标，保护心肾靶器官的同时，应充分考虑药物治疗对糖代谢影响的重要性。抗高血压治疗是一项长期干预，长期干预的策略宜考虑患者的长期利益，兼顾短期降压疗效与长期降低心血管事件利益将对临床高血压治疗实践产生积极的影响。新型抗高血压药ARB兼有降压和改善糖代谢的作用，可以同时保障患者的近期和远期利益，增加这类药物的应用可能会成为临床高血压治疗的一个新方向。
