替米沙坦
新型AT拮抗剂——替米沙坦
中国新药杂志1999年第8卷第12期
孙忠实
摘要 替米沙坦是一种非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体，尤其是心血管系统的受体无影响。与安慰剂相比，给予Ⅰ～Ⅱ期高血压患者40～160 mg/次，qd给药时，可显著降低收缩压和舒张压，其疗效至少与阿替洛尔50，100 mg或赖诺普利10～40 mg相当。替米沙坦耐受性良好。
关键词：替米沙坦 AT-拮抗剂
替米沙坦(telmisartan)，又称BIBR277，系由德国贝林格尔·因格海姆药厂开发，并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统无影响［1，2］。尤其是涉及心血管系统的受体。
1 药效学
1.1 体内试验 体外试验证实，替米沙坦可竞争性抑制125Ⅰ-血管紧张素Ⅱ与大鼠肺组织AT1受体的结合，其抑制常数(Ki)为3.7 nmol/L，作用较氯沙坦强约6倍(氯沙坦的Ki为23.7 nmol/L)，但对其他受体，尤其是心血管系统的受体，如内皮素受体、乙酰胆碱受体、儿茶酚胺类受体均无影响。此外，还能显著抑制血管紧张素Ⅱ诱导的兔主动脉收缩，其解离常数为0.33 nmol/L。
1.2 动物试验
1.2.1 给已麻醉并破坏脊髓的大鼠静注替米沙坦0.1～1.0 mg/kg，可使剂量-反应曲线呈剂量依赖性右移。给麻醉大鼠同样剂量，可抵消或减弱血管紧张素Ⅱ静注(0.1 μg/kg)引起的升压反应，并至少维持2 h。
1.2.2 口服替米沙坦对各种高血压实验模型均可显著降压，并呈剂量依赖性，包括肾血管性高血压大鼠，自发性高血压大鼠，钠耗竭性昏迷猕猴以及转基因大鼠。
1.2.3 口服替米沙坦0.3～3 mg/(kg·d)或静注0.03～0.3 mg/(kg·d)可引起昏迷狗利尿，排钠作用，但对钾和肌酐的排泄无影响。
1.2.4 给转基因大鼠口服替米沙坦降压剂量(1 mg/(kg·d)和3 mg/(kg·d))，与非降压剂量(0.1 mg/(kg·d)共9周，结果，与未治疗组相比，可显著减轻心室肥厚，并可防止肾小球硬化和蛋白尿。
1.2.5 志愿受试者研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法，给42名健康志愿受试者，分别口服20，40，80 mg，观察血管紧张素Ⅱ升压反应的变化，结果以40 mg抑制作用最强。起效时间是0.3 h，持续时间为35.4 h，故可日服一次。如在给药前3 h，给予利尿剂或排钠利尿剂，可显著增强替米沙坦作用，但血管紧张素和肾素可代偿性增高。
2 药动学
替米沙坦口服易吸收，单剂40 mg的Tmax平均为1 h，Cmax为44.7 μg/ml，约7 d方可达稳态血药浓度，其绝对生物利用度为43%，蛋白结合率＞99%，主要分布在肝脏，其次为血液，肾上腺皮质和心脏，脑内极少。替米沙坦t1/2约24 h。84%以原形，少量为代谢物从粪便与尿中排泄，前者占＞98%，约5 d后全部排出体外。
3 临床研究
3.1 与安慰剂比较 一组多中心、随机、双盲实验共274例Ⅱ-Ⅲ级高血压患者，用替米沙坦40～160 mg,qd，共4周，结果显著降低卧位收缩压和舒张压，与安慰剂组相比，P＜0.05，T/P比，对舒张压为≥84%，对收缩压为≥64%，充分表明替米沙坦作用可维持24 h以上。
3.2 与β-受体阻滞剂比较 用双盲、安慰剂对照方法观察236例轻中度高血压患者，用替米沙坦40～120 mg与阿替洛尔50或100 mg,qd,共8周，结果两组降压作用相似，替米沙坦84%患者卧位舒张压降至≤90 mmHg，收缩压降低≥10 mmHg，阿替洛尔组舒张压降至≤90 mmHg者为78%。两组需加用利尿剂才能控制血压者分别为34%和29%。
3.3 与ACEI比较 一组随机、双盲对照研究，替米沙坦组为221例，40～160 mg,qd,赖诺普利组116例，10～40 mg，qd，疗程约1年。结果，两组疗效相近，替米沙坦组74%患者、赖诺普利组72%患者在4～12周内舒张压降至＜90 mmHg，分别用替米沙坦40 mg和赖诺普利10 mg,qd，则各有45%和43%的患者血压可被控制。患者经调整剂量使用39周后，替米沙坦组血压降低谷值为22/17 mmHg，赖诺普利组为19/16 mmHg，如并用噻嗪类利尿剂，12.5或25 mg/d，在降低肾素活性的同时，还可进一步降低血压。
另一组随机、双盲观察440例轻中度高血压患者，替米沙坦用40，80，120，160 mg，qd，依那普利20 mg，qd,共12周。结果使血压明显降低，与安慰剂组相比P≤0.001，与依那普利组相比，替米沙坦80 mg组降压作用较强(P≤0.03)，对重症患者需加用氢氯噻嗪或氨氯地平。
3.4 与其他AT拮抗剂比较 随机、双盲观察207例轻中度高血压患者，替米沙坦用40或80 mg，qd,氯沙坦钾50 mg,qd，共6周，结果与安慰剂组相比，两药能显著降低24 h动态血压，但在降压的后6 h，替米沙坦作用明显大于氯沙坦钾(P≤0.05)。
3.5 与钙拮抗剂比较 在一组185例轻中度高血压患者，用安慰剂对照观察，结果替米沙坦40～120 mg与氨氯地平5 mg或10 mg疗效相似，观察结束时，以平均24 h动态血压相比，替米沙坦降低18/11 mmHg，氨氯地平组降低16/9 mmHg，两组与安慰剂组相比，P＜0.05，但在降压后期4 h以上时间内，替米沙坦降低舒张压作用更佳(P＜0.05)。
4 耐受性
替米沙坦耐受性良好。一组274例Ⅰ-Ⅱ级度高血压患者，服用20～160 mg,qd，共4周，与安慰剂相比，本组不良反应发生率为30.3%，安慰剂组为30.4%，两组无差异。最常见的是头痛，分别为1.3%和2.2%，头晕分别为1.3%和0。另一组769例，替米沙坦用40～120 mg,qd,与阿替洛尔50～100 mg，qd相比较，共用12或26周，结果两组不良反应相似，阿替洛尔最常见的是阳萎和疲劳，发生率分别为4.0%和3.4%，替米沙坦则为1%和0.8%。替米沙坦与依那普利相比，不良反应发生率分别为7.5%和13.9%，安慰剂组则为10.5%。与赖诺普利相比，不良反应率分别为28%和40%(P ＜0.001)，尤其是咳嗽，赖诺普利组为7%，替米沙坦为3%(P＜0.018)，如患者原有服用ACEI的咳嗽史，则赖诺普利的咳嗽发生率高达60%，而替米沙坦仅为16%(P＝0.01)，安慰剂组为10%，即替米沙坦与安慰剂组相似。
5 其他
替米沙坦与其他药物的相互作用研究较少，已知与华法林并用，可使其血浓度降低，但对凝血参数无影响。此外，替米沙坦可使地高辛血浓度升高，并用时应监测地高辛血浓度。迄今观察表明，替米沙坦每日服用40～160 mg对血糖、脂质代谢无临床意义影响。
总之，替米沙坦是一长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂，适用于对其他降压药不能耐受或过敏的各型高血压患者。
作者单位：海军总医院，北京 100037
参考文献
1 McClellan KJ,Markham A.Telmisartan.Drugs,1998,56(6)∶1039
2 张衡.新型血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂——泰咪沙坦.药学进展，1998，22(3)∶181
替米沙坦治疗高血压研究进展与临床地位
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高血压治疗一直是临床医生非常关注的问题。有关高血压治疗的研究多，进展快，新药层出不穷。目前最常涉及的药物主要有５大类，包括ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、β受体阻滞剂、ＣＣＢ以及利尿剂。这些药物对高血压的治疗各有其特有的作用，其中ＡＲＢ以其独特的化学结构、持久的作用时间、良好的长期疗效和依从性倍受临床关注。
ＡＲＢ的药理学比较及相关进展
ＡＲＢ的共性在于其特异性阻断血管紧张素ⅡＡＴ１受体，而对ＡＴ２受体及ＡＣＥ几乎无作用。这就避免了ＡＣＥＩ的血管紧张素Ⅱ逃逸现象，并且对缓激肽降解无抑制作用，从而避免了咳嗽、血管水肿等副作用。许多大规模临床研究显示，ＡＲＢ具有良好的心肾保护作用。与其他抗高血压药物相比，ＡＲＢ的最大优点是安全性好、不良事件轻微而且呈一过性，患者对其依从性好。
ＡＲＢ分３类：二苯四咪唑类（氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等）、非二苯四咪唑类（依普沙坦）和非杂环类（缬沙坦）。ＡＲＢ类都有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，因此具有不同的物理化学特性。替米沙坦特有异芳香基团修饰，使该药具有很强的脂溶性，因此组织穿透性好。同时异芳香基团使替米沙坦与ＡＴ１受体的亲合力更高，从而对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更强。
ＡＲＢ对ＡＴ１受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ＡＲＢ后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与ＡＴ１受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图１显示，到１４００分钟时（约２４小时），在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与３０分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗ＡＴ１受体作用。
替米沙坦的半衰期为１８～２４个小时，用药后１～４小时即可起效，药效作用时间可达３５小时，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制２４小时血压，符合一天一次的用药标准（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）。
对２９项研究的荟萃分析结果显示，从清晨６时至中午１２时是心肌梗死的高发期，这与此时神经体液因素的激活从而引起心血管状态不稳定有关。卒中也在这一时间段的发病率最高。替米沙坦以其特有的长效性而起到良好的保持２４小时平稳降压的作用。因此，可有效预防心血管事件的发生。
替米沙坦与高血压的时间治疗学
高血压的基础治疗很重要。正确评价血压是进行合理治疗的前提。患者通常白天到诊室测血压，但这不能反映血压的全貌而且患者就诊前的服药状况不同，如图２示，Ａ药的测量点与以后的血压情况变化不大，可较准确作为判断依据，而Ｂ药则前后有很大差异，因此不能作为判断血压的依据。所以除了做诊室血压监测外，国际上推荐对每例患者进行２４小时动态血压监测（ＡＢＰＭ）。
图２ 诊所血压与动态血压
昼夜、季节、情绪等均可引起血压波动。经ＡＢＰＭ测定，血压波动分为３种类型：勺型（夜间血压下降１０％～２０％）、非勺型＜１０％、超勺型（＞２０％）。研究显示，非勺型高血压患者心血管事件发生率明显高于正常人及勺型高血压患者。高血压时间治疗学是指，根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，从而优化治疗、减少不良事件的发生。高血压的时间生物学特点有血压的变异性大和清晨危险。时间治疗的目的就是恢复血压正常节律、降低血压变异性和安度清晨危险期。优化治疗就是服用Ｔ／Ｐ比值高（至少＞５０％，但必须在降压有效的前提下计算才有临床意义）的长效降压药，一天一次用药，２４小时安全平稳降压。这尤其对经常漏服的高血压患者有重要保护作用。目前常用的ＡＲＢ中，替米沙坦８０ｍｇ的２４小时平均舒张压Ｔ／Ｐ比值最高，可达９２％～１００％。
血压变异与靶器官损害密切相关。平滑指数（ＳＩ）是指降压药物治疗后２４小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。ＳＩ可反映降压的平稳性，ＳＩ越大，血压波动性越小，降压就越平稳；ＳＩ还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）的变化等。有研究荟萃分析了１５００例使用不同ＡＲＢ的患者，结果显示，替米沙坦的收缩压及舒张压ＳＩ最高，分别为１．０５和０．８７。
总之，替米沙坦符合长效、平稳降压和强效的时间治疗学原则，是高品质的降压药物。
２４／４８小时ＡＢＰＭ评价替米沙坦疗效研究
为了评价口服替米沙坦８０ｍｇ一日一次持续降压疗效的特点，探讨ＡＢＰＭ在时间治疗学中的重要作用，并研究ＡＢＰＭ在长效降压药物评价中的方法学，对来自上海８个医疗中心的６７例年龄１８～７５岁的原发性轻中度高血压患者（平均坐值：９５ ｍｍＨｇ≤ＤＢＰ＜１１０ ｍｍＨｇ，ＳＢＰ＜１８０ ｍｍＨｇ；ＡＢＰＭＤＢＰ＞８２ｍｍＨｇ）进行了研究。
所有患者经２周安慰剂洗脱后，口服替米沙坦８０ ｍｇ，ｑｄ，共６周，复查ＡＢＰＭ。患者的诊所坐位血压于基线时、治疗４周及６周时测定。
结果显示，替米沙坦在治疗４周时即出现明显的降压疗效，而且疗效超过２４小时，可明显降低清晨血压。服药６周后，每小时血压均显著下降。其中勺型高血压患者的夜间血压无过度下降，而非勺型高血压患者可通过服用替米沙坦而转变为勺型血压。
ＡＲＢ治疗高血压的研究进展和临床地位
近年来，ＡＲＢ降压同时在改善靶器官损害方面有许多进展。研究证实，ＡＲＢ可增强动脉弹性、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭、治疗心肌梗死和心衰、预防卒中、逆转左室肥厚、预防心房颤动和２型糖尿病，其中后三项是最近研究的热点。
对８０例轻中度左室肥厚的患者进行研究，结果显示，替米沙坦可有效降低左室重量指数（ＬＶＭＩ）。
持续心房颤动常由心房电重构即心房肌有效不应期缩短和肺静脉内出现异常电活动引起。心房有较高的胃促胰酶通过旁路途径生成血管紧张素Ⅱ，后者与心房电重构有关。以往的研究重点在如何治疗心房颤动上，而现在的重点则是如何预防，因此明确心房颤动的形成过程并切断途径非常重要。这也是有关心房颤动研究跨出的一大步。
ＡＲＢ预防２型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。ＡＲＢ可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性。
近年来，对各类降压药的研究在不断深入，因此它们在临床中的地位也在逐渐发生变化（从ＪＮＣ－６到ＪＮＣ－７），其中ＡＲＢ的使用呈上升趋势。最近还发现，替米沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体（ＰＰＡＲγ）激动剂吡格列酮相似，能部分激动ＰＰＡＲγ，是唯一可同时阻断ＡＴ１受体和激动ＰＰＡＲγ受体的ＡＲＢ。它不仅增加了胰岛素敏感性，还可能改善胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义。
ＡＲＢ治疗糖尿病肾病的特殊意义
糖尿病肾病（ＤＮ）往往同时合并高血压，但不是所有的糖尿病患者都会并发肾病。一个很有效的预测指标就是患者的夜间血压状况。研究显示，非勺型血压患者发生ＤＮ的可能性增加。因此，能将非勺型血压转变为勺型血压的ＡＲＢ类降压药对ＤＮ患者是很理想的。
已知ＡＲＢ可通过降低肾小球内跨膜毛细血管压力和改善滤过膜的选择性来减少ＤＮ患者的蛋白尿。目前突破性研究显示，血管紧张素Ⅱ本身可造成肾小球足突细胞的形态改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降（足突细胞越少，蛋白尿就越多），ＡＲＢ恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能，减少蛋白尿。
此外，由于血管紧张素Ⅱ与细胞因子、生长因子及化学趋化物质的表达和产生有关，而这正是促发ＤＮ的三大重要因素，所以ＡＲＢ对ＤＮ患者有益。
小 结
有关ＡＲＢ药物的大型研究很多，目前一项大规模、随机、双盲、多中心的国际临床试验项目——ＯＮＴＡＲＧＥＴ正在进行中。该试验包括两部分，其一ＯＮＴＡＲＧＥＴ试验主要比较替米沙坦、雷米普利单独治疗与二者联合治疗在心血管高危患者中的疗效。其二是与之平行的ＴＲＡＮＳＣＥＮＤ试验，是在不耐受ＡＣＥＩ的高危心血管患者中比较替米沙坦与安慰剂的随机研究。研究从２００１年１１月开始，预计２００７年结束。
综上所述，替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制２４小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少，耐受性好，在治疗高血压的同时还可保护靶器官并防治相关的伴发疾病，是高血压患者的理想选择。
