替米沙坦可预防肥胖和代谢综合征

日本的研究人员报告说，作为血管紧张素II受体阻滞剂的替米沙坦可能是一种预防肥胖及其相关代谢疾病的有效治疗手段。研究小组评价了药物对食物摄入、体重和血清代谢参数变化的影响，研究对象为4组糖尿病小鼠，每组14只。
    第1组小鼠接受正常饮食喂养，第2组小鼠接受正常饮食＋5 mg/kg/天的替米沙坦，第3组小鼠接受高脂饮食（20％蛋白质、20％糖类和60％脂肪），第4组小鼠接受高脂饮食＋替米沙坦。
    两周后的结果显示，替米沙坦没有影响食物摄入，而与只接受高脂饮食的小鼠相比，同时接受高脂饮食和替米沙坦的小鼠的体重明显偏低，两组分别为32.2g和29.9g。另外，只接受高脂饮食的小鼠的表皮白色脂肪组织量也明显高于同时接受高脂饮食和替米沙坦的小鼠，两组分别为1.4g和0.6g。与对照组相比，在高脂饮食喂养的小鼠中，替米沙坦可以增加小鼠氧耗量和棕色脂肪组织中解偶联蛋白mRNA的表达，并降低小鼠的呼吸商。
    因此Kana Araki（Oita University）及其同事提出替米沙坦治疗可以通过影响能量代谢而调节体内的脂肪量。替米沙坦治疗还能使小鼠的血清的脂联素和抵抗素水平回复正常，研究人员解释说可能是因为替米沙坦可以降低肝脏、肌肉组织中甘油三酯的水平。作者在《Hypertension》杂志上得出的结论是：“上述研究结果为通过纠正肥胖而治疗代谢综合征的疗法提供了一种新的思路。”

替米沙坦对血紧张素II诱发的血压反应的抑制作用 
来源:华人医疗网
背景和目的

    在抗高血压药物中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）得到广泛应用。ACEI具有明显的靶器官保护作用，但由于ACE的作用底物很多，ACEI受到抑制后，缓激肽的代谢亦受到影响，因此导致持续、刺激性干咳等症状。替米沙坦为血管紧张素II型受体1亚型受体（AT1）阻断剂，它为非前体药，吸收至体内后无需转化直接发挥作用，它对AT1的抑制为高选择性、非可逆性的强力抑制，由于它对缓激肽的代谢无影响，因此不会产生干咳等症状。本研究探讨健康志愿者在静注血管紧张素II后，口服替米沙坦对加压反应的抑制作用。

方　法

    48例健康志愿者，随机分为4组，每组12例，其中一组为对照组，其余三组为用药组，分别为单剂替米沙坦20mg、40mg、80mg顿服。在研究开始的前1天，采用注射泵系统滴定、光饲服体积描计方法仔细测定每个人仰卧时收缩压升高30mmHg所需的血管紧张素II静脉滴注量，作为推荐使用静脉剂量。在研究开始的第一天口服药物之前，给予每个人推荐使用的静脉剂量的血管紧张素II，口服药物之后，在0.25～48小时的时间间隔内，重复13次静脉给与推荐剂量的血管紧张素II。采用光饲服体积描计方法连续测定每个研究对象的收缩压、舒张压和脉率。其他的监测指标为尿常规、尿量、尿钾、尿钠、尿肌酐、血浆替米沙坦、醛固酮、血管紧张素II和活性肾素浓度。其中血浆替米沙坦浓度采用高效液相色谱测定，血浆醛固酮、血管紧张素II、活性肾素浓度采用放免法测定。药物动力学指标有：最大抑制效应（Emax）、达最大抑制效应的时间（tmax,effect）、抑制效应－时间曲线下面积（AUEC）、给药24小时及48小时后的抑制效应、血管紧张素II注射后达25％最大抑制效应时间（tonset）等。结果采用SAS6.04进行统计分析。

结　果

    替米沙坦20～80mg顿服呈剂量依赖方式抑制静注血管紧张素II引起的收缩压和舒张压的升高。替米沙坦40mg产生80.1％的最大抑制效应，80mg产生89.6％的最大抑制效应。血压的抑制效应于给药后0.3～1.1小时出现，并能够持续48小时。所有剂量的替米沙坦对血压升高的抑制效应均明显优于安慰剂组。替米沙坦的血压抑制作用同血药浓度并不呈平行关系，而呈现出一定的时间滞后。大于25％的血压抑制效应分别在替米沙坦20mg、40mg、80mg给药后持续26.9小时、35.4小时、40.5小时。替米沙坦同结合受体的缓慢解离可能是其发生的机制。替米沙坦的副作用同安慰剂类似，且不呈剂量依赖关系。

讨　论

    本研究结果显示，静注血管紧张素II引起的血压升高可以被替米沙坦很好地拮抗。尽管增加替米沙坦剂量血压抑制作用持续时间有延长的倾向，统计学显示并无显著性差异，这可能是由于个体间的差异较大所造成。替米沙坦40mg口服24小时后，对血压的抑制作用仍达最大抑制效应的33％，80mg口服24小时后达40％。这提示，替米沙坦的抗高血压作用可覆盖全天24小时。40mg替米沙坦给药后，大于25％的血压抑制效应可持续35.4小时，这显示，即便患者次日延迟服药，血压仍可得到较好的控制。即便在给药48小时后，各个剂量的替米沙坦均能对静注血管紧张素II引起的血压升高有良好的抑制作用。通常人们认为早上服用抗高血压药物较为方便，抗高血压药物在投药间歇末仍具有较高的生物活性，这对治疗至关重要，因为每日晨起时分的心血管事件发生率是最高的。替米沙坦这种长效作用特点可以预防恶性心血管事件的发生，同时日服一次可以使患者保持良好的顺应性。

    本研究结果显示，替米沙坦作用迅速，并能持久抑制血管紧张素II静注引起的血压升高，同时替米沙坦还能增加尿量和钠离子的排出，抑制血浆肾素反馈性的升高。药物动力学显示，口服替米沙坦吸收迅速，2小时后即可达峰值血药浓度，在轻、中度高血压患者，生物半衰期为24小时左右。替米沙坦的量效关系资料显示出典型的二室分布模型，而且浓度和效应关系之间存在一定的滞后，这可能是由于替米沙坦和AT1受体的缓慢解离造成的，这种代谢特点是替米沙坦长作用效应的原因，同时也是替米沙坦对血管紧张素II具有不可逆抑制作用的所在。替米沙坦可能会特异性地定位于血管平滑肌部位，因此在二室模型中，血浆中游离的替米沙坦可以在此部位和受体重新结合，继续发挥抗高血压效应。

    在本研究中，血管紧张素II静注引起的副作用较多。既往报道替米沙坦副作用发生率很低，本研究显示，替米沙坦20～80mg口服可以被患者良好耐受。

    总之，在健康志愿者中，替米沙坦可以迅速、最大程度地抑制静注血管紧张素II引起的血压升高，作用可持续48小时，而且可以被患者良好耐受，研究中显示出的量效关系支持目前临床上替米沙坦的用药模式。

替米沙坦对代谢综合征的治疗

作者:Kurtz TW.  Acta Diabetol. .

　　高血压常与心血管疾病的其他危险因素,如内脏肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢紊乱及脂代谢异常共存,上述各项异常构成代谢综合征。代谢综合征使2型糖尿病发病危险性增加5～9倍,心血管疾病和死亡率增加2～4倍。血管紧张素II不仅可以收缩血管,还可影响有关细胞生长、增殖、动脉生成及血栓形成的多种基因的转录。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)及血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)临床广泛用来治疗高血压及预防心血管疾病。研究显示ARBs可以轻度到中度地改善代谢综合征中的糖、脂代谢紊乱。
　　核转录因子PPAR-γ在糖及脂肪代谢调节中起重要作用,是胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征治疗的目标。PPAR-γ复合物,存在于细胞核视黄醛X受体上。激活的PPAR-γ复合物影响调节游离脂肪酸代谢、胰岛素敏感性和脂肪分化基因的表达。
　　近来研究显示替米沙坦,(过氧化物酶增殖体-激活受体-γ激动剂)一种临床用来有效降低血压的ARBs药物,与PPAR-γ配体吡格列酮结构上有一定的同源性,可以部分激活PPAR-γ。细胞反式激活测定法发现替米沙坦临床用来降压的口服剂量所达到的血药浓度可以显著激活PPAR-γ,而同样浓度的其他ARBs药物,洛沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、缬沙坦及依贝沙坦不能激活PPAR-γ。替米沙坦是一种中度有效的选择性PPAR-γ激动剂,激活程度可达到传统激动剂(如吡格列酮、罗格列酮)的25%～30%。研究发现替米沙坦不仅可以部分激活PPAR-γ改善糖脂代谢,还可避免体重增加、脂肪堆积、水钠潴留等传统激动剂引起的副作用。体外实验发现替米沙坦口服治疗剂量达到的血药浓度可以调节PPAR-γ靶基因的选择性表达。高脂、高糖喂养的大鼠,分别给予替米沙坦5mg/kg、洛沙坦5mg/kg和安慰剂治疗,50天后发现替米沙坦治疗组与洛沙坦治疗组比较,大鼠胰岛素水平下降,血糖、甘油三酯浓度显著降低(P<0.01,P< 0.05),体重增加显著低于洛沙坦和安慰剂组(p<0.01)。
　　目前已收集到的有关资料包括一项病例研究,一个市场调研和2个小规模临床试验,结果显示替米沙坦与糖脂代谢改善有关。一项随机、并行试验(n=40)显示替米沙坦80mg/日治疗3个月后,代谢综合征患者的空腹血糖、胰岛素抵抗和胰岛素水平较用药前均显著下降(p分别< 0.05、<0.05、<0.06),而洛沙坦50mg/日治疗组无明显改变。
　　正在进行的替米沙坦单独及联合雷米普利全球终点试验(ONTARGET)和替米沙坦在ACEIs不能耐受的心血管病患者中的随机化评价试验(TRANSCEND)都是评价替米沙坦对心血管病及代谢影响的研究。基于替米沙坦可以抑制血管紧张素II及激活PPAR-γ的特性,结果可能显示替米沙坦对降低新发糖尿病及心血管事件有益。
　　临床前期及临床期研究显示替米沙坦可以改善糖脂代谢,而且没有PPAR-γ传统激活剂的副作用。若这些前期结果可被正在进行的大规模临床试验所证实,那么替米沙坦在代谢综合征、2型糖尿病及动脉粥样硬化的防治中将具有重要意义。

替米沙坦治疗高血压研究进展与临床地位

http://www.szjkw.net 苏州健康网

    高血压治疗一直是临床医生非常关注的问题。有关高血压治疗的研究多，进展快，新药层出不穷。目前最常涉及的药物主要有５大类，包括ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、β受体阻滞剂、ＣＣＢ以及利尿剂。这些药物对高血压的治疗各有其特有的作用，其中ＡＲＢ以其独特的化学结构、持久的作用时间、良好的长期疗效和依从性倍受临床关注。

　　ＡＲＢ的药理学比较及相关进展

　　ＡＲＢ的共性在于其特异性阻断血管紧张素ⅡＡＴ１受体，而对ＡＴ２受体及ＡＣＥ几乎无作用。这就避免了ＡＣＥＩ的血管紧张素Ⅱ逃逸现象，并且对缓激肽降解无抑制作用，从而避免了咳嗽、血管水肿等副作用。许多大规模临床研究显示，ＡＲＢ具有良好的心肾保护作用。与其他抗高血压药物相比，ＡＲＢ的最大优点是安全性好、不良事件轻微而且呈一过性，患者对其依从性好。

　　ＡＲＢ分３类：二苯四咪唑类（氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等）、非二苯四咪唑类（依普沙坦）和非杂环类（缬沙坦）。ＡＲＢ类都有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，因此具有不同的物理化学特性。替米沙坦（美卡素）特有异芳香基团修饰，使该药具有很强的脂溶性，因此组织穿透性好。同时 异芳香基团使替米沙坦与ＡＴ１受体的亲合力更高，从而对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更强。

　　ＡＲＢ对ＡＴ１受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ＡＲＢ后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与ＡＴ１受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图１显示，到１４００分钟时（约２４小时），在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与３０分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗ＡＴ１受体作用。

　　替米沙坦的半衰期为１８～２４个小时，用药后１～４小时即可起效，药效作用时间可达３５小时，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制２４小时血压，符合一天一次的用药标准（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）。

　　对２９项研究的荟萃分析结果显示，从清晨６时至中午１２时是心肌梗死的高发期，这与此时神经体液因素的激活从而引起心血管状态不稳定有关。卒中也在这一时间段的发病率最高。替米沙坦以其特有的长效性而起到良好的保持２４小时平稳降压的作用。因此，可有效预防心血管事件的发生。

　　替米沙坦与高血压的时间治疗学

　　高血压的基础治疗很重要。正确评价血压是进行合理治疗的前提。患者通常白天到诊室测血压，但这不能反映血压的全貌而且患者就诊前的服药状况不同，如图２示，Ａ药的测量点与以后的血压情况变化不大，可较准确作为判断依据，而Ｂ药则前后有很大差异，因此不能作为判断血压的依据。所以除了做诊室血压监测外，国际上推荐对每例患者进行２４小时动态血压监测（ＡＢＰＭ）。

　　昼夜、季节、情绪等均可引起血压波动。经ＡＢＰＭ测定，血压波动分为３种类型：勺型（夜间血压下降１０％～２０％）、非勺型＜１０％、超勺型（＞２０％）。研究显示，非勺型高血压患者心血管事件发生率明显高于正常人及勺型高血压患者。高血压时间治疗学是指，根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，从而优化治疗、减少不良事件的发生。高血压的时间生物学特点有血压的变异性大和清晨危险。时间治疗的目的就是恢复血压正常节律、降低血压变异性和安度清晨危险期。优化治疗就是服用Ｔ／Ｐ比值高（至少＞５０％，但必须在降压有效的前提下计算才有临床意义）的长效降压药，一天一次用药，２４小时安全平稳降压。这尤其对经常漏服的高血压患者有重要保护作用。目前常用的ＡＲＢ中，替米沙坦８０ ｍｇ的２４小时平均舒张压Ｔ／Ｐ比值最高，可达９２％～１００％。

　　血压变异与靶器官损害密切相关。平滑指数（ＳＩ）是指降压药物治疗后２４小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。ＳＩ可反映降压的平稳性，ＳＩ越大，血压波动性越小，降压就越平稳；ＳＩ还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度（ＩＭＴ）的变化等。有研究荟萃分析了１５００例使用不同ＡＲＢ的患者，结果显示，替米沙坦的收缩压及舒张压ＳＩ最高，分别为１．０５和０．８７。

　　总之，替米沙坦符合长效、平稳降压和强效的时间治疗学原则，是高品质的降压药物。

　　２４／４８小时ＡＢＰＭ评价替米沙坦疗效研究

　　为了评价口服替米沙坦８０ ｍｇ一日一次持续降压疗效的特点，探讨ＡＢＰＭ在时间治疗学中的重要作用，并研究ＡＢＰＭ在长效降压药物评价中的方法学，对来自上海８个医疗中心的６７例年龄１８～７５岁的原发性轻中度高血压患者（平均坐值：９５ ｍｍＨｇ≤ＤＢＰ＜１１０ ｍｍＨｇ，ＳＢＰ＜１８０ ｍｍＨｇ；ＡＢＰＭ ＤＢＰ＞８２ｍｍＨｇ）进行了研究。

　　所有患者经２周安慰剂洗脱后，口服替米沙坦８０ ｍｇ，ｑｄ，共６周，复查ＡＢＰＭ。患者的诊所坐位血压于基线时、治疗４周及６周时测定。

　　结果显示，替米沙坦在治疗４周时即出现明显的降压疗效，而且疗效超过２４小时，可明显降低清晨血压。服药６周后，每小时血压均显著下降。其中勺型高血压患者的夜间血压无过度下降，而非勺型高血压患者可通过服用替米沙坦而转变为勺型血压。

　　ＡＲＢ治疗高血压的研究进展和临床地位

　　近年来，ＡＲＢ降压同时在改善靶器官损害方面有许多进展。研究证实，ＡＲＢ可增强动脉弹性、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭、治疗心肌梗死和心衰、预防卒中、逆转左室肥厚、预防心房颤动和２型糖尿病，其中后三项是最近研究的热点。

　　对８０例轻中度左室肥厚的患者进行研究，结果显示，替米沙坦可有效降低左室重量指数（ＬＶＭＩ）。

　　持续心房颤动常由心房电重构即心房肌有效不应期缩短和肺静脉内出现异常电活动引起。心房有较高的胃促胰酶通过旁路途径生成血管紧张素Ⅱ，后者与心房电重构有关。以往的研究重点在如何治疗心房颤动上，而现在的重点则是如何预防，因此明确心房颤动的形成过程并切断途径非常重要。这也是有关心房颤动研究跨出的一大步。

　　ＡＲＢ预防２型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。ＡＲＢ可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性。

　　近年来，对各类降压药的研究在不断深入，因此它们在临床中的地位也在逐渐发生变化（从ＪＮＣ－６到ＪＮＣ－７），其中ＡＲＢ的使用呈上升趋势。最近还发现，替米沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体（ＰＰＡＲγ）激动剂吡格列酮相似，能部分激动ＰＰＡＲγ，是唯一可同时阻断ＡＴ１受体和激动ＰＰＡＲγ受体的ＡＲＢ。它不仅增加了胰岛素敏感性，还可能改善胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义。

　　ＡＲＢ治疗糖尿病肾病的特殊意义

　　糖尿病肾病（ＤＮ）往往同时合并高血压，但不是所有的糖尿病患者都会并发肾病。一个很有效的预测指标就是患者的夜间血压状况。研究显示，非勺型血压患者发生ＤＮ的可能性增加。因此，能将非勺型血压转变为勺型血压的ＡＲＢ类降压药对ＤＮ患者是很理想的。

　　已知ＡＲＢ可通过降低肾小球内跨膜毛细血管压力和改善滤过膜的选择性来减少ＤＮ患者的蛋白尿。目前突破性研究显示，血管紧张素Ⅱ本身可造成肾小球足突细胞的形态改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降（足突细胞越少，蛋白尿就越多），ＡＲＢ恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能，减少蛋白尿。

　　此外，由于血管紧张素Ⅱ与细胞因子、生长因子及化学趋化物质的表达和产生有关，而这正是促发ＤＮ的三大重要因素，所以ＡＲＢ对ＤＮ患者有益。

　　小 结

　　有关ＡＲＢ药物的大型研究很多，目前一项大规模、随机、双盲、多中心的国际临床试验项目——ＯＮＴＡＲＧＥＴ正在进行中。该试验包括两部分，其一ＯＮＴＡＲＧＥＴ试验主要比较替米沙坦、雷米普利单独治疗与二者联合治疗在心血管高危患者中的疗效。其二是与之平行的ＴＲＡＮＳＣＥＮＤ试验，是在不耐受ＡＣＥＩ的高危心血管患者中比较替米沙坦与安慰剂的随机研究。研究从２００１年１１月开始，预计２００７年结束。

　　综上所述，替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制２４小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少，耐受性好，在治疗高血压的同时还可保护靶器官并防治相关的伴发疾病，是高血压患者的理想选择。

替米沙坦可更好地控制血压
2006年第8期 

    一个新的元研究显示，与其它主要的血管升压素II阻断剂相比较，替米沙坦具有卓越、强力的降清晨血压能力。

    Milano-Bicocca大学(Italy, www.unimib.it)的研究人员检查了在11项研究中得出的5,100多名轻度至中度高血压患者的综合分析结果。用24小时动态血压监测(ABPM)读数测量血压降低过程中的波动，并计算替米沙坦和其它常用抗高血压药物，包括缬沙坦、氯沙坦、比雷米普利和氨氯地平的平滑 指数(SI)值。平滑指数作为器官损害预防性的潜在指征，是治疗后24小时血压变化的平均值与相应标准差的比率。平滑指数高则代表血压降低平缓且有意义。

    ABPM 和SI测量结果显示由Boehringer Ingelheim 公司(Ingelheim, Germany; www.boehringer-ingelheim.com)研发的替米沙坦与其它主要的升压素II受体阻断剂(ARBs)和比雷米普利相比，能提供更有效的24小时血压控制，效果和氨氯地平不相上下。这些结果在2006年6月在马德里(西班牙)举办的欧洲高血压学会(ESH)年度会议中发布。

    首席研究员Gianfranco Parati教授说，“血压失去控制可导致器官损伤，包括心脏、血管系统、肾脏和大脑。这些器官损伤可引起长期的心血管问题，例如心脏疾病、心脏病突发、中风甚至死亡。在诊疗室中检查时发现血压得到很好控制的病人有一半以上在24小时内的控制情况并不好。这就是提出SI的原因，它可以代替单次诊室血压读数，为医生提供一个更精确且与临床相关的参数。”

University of Milano-Bicocca >> www.unimib.it
Boehringer Ingelheim >> www.boehringer-ingelheim.com

替米沙坦独特的改善代谢作用
就医网 　 作者：佚名 
  高血压、脂代谢异常、胰岛素抵抗和肥胖为代谢综合征的主要组成成分,全球近1/4的人群患有代谢综合征。代谢综合征是心血管疾病和2型糖尿病的重要危险因素。
    如何治疗代谢综合征、降低心血管病和糖尿病危险,是目前亟待解决的问题。具有明确疗效的抗高血压药物替米沙坦(美卡素)是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),但与其他ARB不同的是,美卡素还是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的部分激活剂,临床前研究及临床研究均证实,美卡素具有独立于降压作用以外的代谢改善作用。在本次ESC年会上,瑞典和美国的C Berne、R Seidler和TW Kurtz等分别对此进行了回顾,并对其临床意义进行了讨论。
    PPARγ代谢调节作用
    PPARγ是一种核激素受体,能够提高胰岛素敏感性,在糖代谢和脂代谢调节中具有重要作用。PPARγ的活化可以增加胰岛素的敏感性,降低血脂和脂肪酸水平,减轻血管和脂肪组织的炎症反应,抑制动脉粥样硬化进展和减轻中心性肥胖和脂肪的重新分布。
    治疗糖尿病的胰岛素增敏药物格列酮类就是通过激活PPARγ而发挥治疗作用的。与其他ARB不同的是,由于结构上的差异,美卡素是选择性的PPARγ部分激活剂,通过激活PPARγ而产生代谢调节作用,从而对代谢综合征产生治疗作用,预防糖尿病和动脉粥样硬化,这种预防作用与其阻断血管紧张素受体Ⅱ的作用无关。
    美卡素:唯一一个可以激活PPARγ的ARB
    美国学者Kurtz等进行了一项有关美卡素激活PPARγ及其效应的体外和在体研究,他们证实,在口服药物的血药浓度下,美卡素是唯一一个在临床常规剂量时可以部分激活PPARγ、继而产生代谢调节作用的ARB。
    在Kurtz等进行的研究中,很低浓度(10 μmol/L)的美卡素可激活细胞的PPARγ,而厄贝沙坦在此浓度下,仅有非常微弱的激活PPARγ作用,其他ARBs均不能激活PPARγ(图1)。
    Kurtz等还在高脂肪和高热量摄入的大鼠模型中对美卡素和氯沙坦的代谢调节作用进行研究。开始研究后,对大鼠进行饮食控制。喂服美卡素、氯沙坦或安慰剂50天后,仅美卡素组的大鼠体重显著降低。在喂服5周后,仅美卡素组大鼠血糖水平(P<0.01)和甘油三酯水平(P<0.05)显著降低,血胰岛素水平呈下降趋势(P<0.09)。
    改善临床病人代谢美卡素有别于其他ARB的显著作用
    意大利学者进行了一项随机双盲、平行组临床研究,40例符合WHO诊断标准的代谢综合征病人随机接受美卡素(80 mg,20例)和氯沙坦(50 mg,20例)治疗3个月。结果显示,仅美卡素组病人的空腹血糖水平、空腹血胰岛素水平及糖化血红蛋白(HbA1c)水平较基线时显著降低,通过稳态模型评价的胰岛素抵抗(HOMA-IR)也较基线时显著改善(图2)。此外,美卡素组的降压疗效也显著优于氯沙坦。
    在另一项来自意大利的随机双盲安慰剂对照研究中,研究者对美卡素和依普罗沙坦的降压及对糖代谢和脂代谢的影响进行了观察。119例同时患轻度原发性高血压(舒张压为91~104 mmHg)和2型糖尿病的病人被纳入研究,他们随机接受美卡素(40 mg)、依普罗沙坦(600 mg)和安慰剂治疗12个月,在进入研究后,开始进行饮食控制和锻练。
    结果显示,12个月后,虽然美卡素和依普罗沙坦组病人血压均显著下降,但美卡素的降压作用显著优于依普罗沙坦(P<0.05);与依普罗沙坦组相比,美卡素组病人的血浆总胆固醇(P<0.01)、LDL-C(P<0.01)和甘油三酯水平(P<0.05)均显著下降。
    ONTARGET试验
    在讨论中,Kurtz等认为,有关美卡素代谢调节作用的研究结果非常令人振奋,它们揭示了美卡素可能具有独特的改善代谢作用。
    持续单独使用替米沙坦及替米沙坦与雷米普利联合使用的全球性终点试验(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global End point Trial,ONTARGET)的目的是评估美卡素在预防新发糖尿病和心血管疾病方面的潜在益处,该试验是迄今为止规模最大的有关ARB心血管保护作用的试验,计划纳入31000例高危病人,2008年将获得初步结果。该项试验将为美卡素在预防新发糖尿病和心血管疾病等方面的作用提供进一步的临床证据。”

动态血压监测比较替米沙坦和缬沙坦对轻中度高血压患者的疗效
——一项前瞻性、随机、开放性临床试验
   

    目的：比较24小时内替米沙坦80mg/d和缬沙坦80mg/d的抗高血压疗效。

    设计方案：为一前瞻性、随机、开放、终点盲法的平行组研究。疗效采用动态血压监测（ABPM）、袖带血压计来评判有效率，耐受性采用物理查体、实验室检查、12导联心电图、血压及心率监测、恶性事件发生等来评判。

    参加者：美国的35个研究中心共有426例轻中度高血压患者纳入研究，最终有393例完成了研究。

    干预方案：患者在接受单盲、安慰剂治疗4周后，随机分为替米沙坦治疗组（80mg/d口服,n=214）和缬沙坦治疗组（80mg/d口服 ,n=212），共接受8周的开放治疗。

    结果：动态血压监测显示，在服药间歇的后6个小时内，替米沙坦组较缬沙坦组舒张压比治疗前平均下降幅度更大，分别为－7.5±0.6 mmHg 和5.2±0.6 mmHg （P < 0.01）。进一步分析显示，替米沙坦组日间及清晨血压平均下降幅度更大，在降压的谷作用时间内降压幅度也大于缬沙坦。两种药物的副作用发生率与安慰剂类似。

    结论：替米沙坦80mg/d与同剂量的缬沙坦相比,在服药间歇的后6小时内对舒张压的降压效果更好，可能为替米沙坦有更长的半衰期或更强的降压作用之故。本研究证实24小时内以及在服药间歇后6小时内，替米沙坦具有更持续稳定的降压效果，两种产品均有良好的耐受性。


靳阳摘译自Can J Cardiol 2000 Sep;16(9)

替米沙坦在肾病领域治疗中的重要意义
上海复旦大学华山医院    林善锬

    替米沙坦降压效果良好

    替米沙坦的半衰期是ARB类药物中最长的一个,达24小时,可能的原因要从其化学结构上分析:替米沙坦在ARB类药物均具备的苯丙咪唑环上结合了一个异芳香替代物,使其分子结构正负电荷均衡。既往的多项研究亦证明了替米沙坦良好的降压作用。

    高血压与肾损伤

    高血压可导致多靶器官损害,其中对肾脏的影响最显著。当高血压失代偿、肾病或糖尿病时,肾脏入球小动脉阻力下降,从而使肾脏自我调节能力下降,SBP与肾小球内压呈正相关。这种肾内机械压力刺激可引发代谢、血流动力学及炎症机制,最终导致细胞外基质(ECM)增加过多。同时,肾内压力增加可通过兴奋RAS及对上皮足突细胞的损害而造成蛋白尿。肾内RAS活化又可进一步促进代谢异常并使肾脏疾病进一步恶化。

    替米沙坦强力阻断RAS

    美卡素的DETAIL(替米沙坦与依那普利治疗糖尿病)研究对替米沙坦和依那普利进行了比较。研究共进行了5年,纳入250例患者。结果显示,5年后GFR改变及每年GFR改变两组无显著差异,但替米沙坦组安全性更佳。与未经治疗的患者相比,替米沙坦可延缓患者糖尿病肾病的进展(图1)。对RENAAL等4项试验的回顾性研究结果显示,随着ARB使用时间的延长,GFR的下降幅度也随之减小。替米沙坦可高效、紧密、持续地抑制AT1,因此尤其适用于伴肾脏疾病的高血压患者。

    替米沙坦可改善慢性肾病(CKD)患者肾血管内皮功能及防治心血管并发症

    Ibsen等的研究表明,随着蛋白尿水平的不断升高,心血管终点事件发生率亦不断增加。TRENDY研究结果显示,与雷米普利相比,替米沙坦可更好地改善肾脏内皮功能,但未达到统计学意义;可显著改善基底肾血浆流量;两种药物都可减少蛋白尿;在肾功能不全的早期即进行干预,如改善内皮功能可能延缓肾病进展。该研究为我们提供了替米沙坦可改善内皮功能的唯一证据。Galzerano等的研究则显示,与β受体阻滞剂卡维地洛相比,尽管两药降压作用相当,但替米沙坦可显著降低左室重量指数(LVMI),对左室肥厚有更好的消退作用。总之,替米沙坦可通过改善肾脏血管内皮功能和有效减少蛋白尿来防治心血管并发症。

替米沙坦（美卡素）全球临床研究结果回顾
勃林格殷格翰公司澳大利亚与新西兰医学总监    Rob Creek

    PROTECTION试验项目

    有关美卡素的“PROTECTION”(替米沙坦终末器官保护研究)项目主要包括PRISMA Ⅰ&Ⅱ、ARBs-FDC、ATHOS、SMOOTH、TRENDY、DETAIL、AMADEO、VIVALDI及INVOVATION等10项临床研究,共涉及6500多例患者及32个国家。

    PRISMA Ⅰ&Ⅱ(替米沙坦对比雷米普利的疗效和安全性,n=1613)结果显示,与基线相比,主要终点用药末6小时的血压下降幅度,替米沙坦80 mg组显著大于雷米普利10 mg组(P<0.0001);次要终点SBP晨峰的降低幅度,替米沙坦组显著大于雷米普利组(P=0.0001)。SMOOTH研究旨在观察替米沙坦在伴高血压的肥胖或超重2型糖尿病患者中的疗效。结果显示,与缬沙坦160 mg+ HCTZ 12.5 mg相比,从基线到10周治疗结束时,替米沙坦80 mg+HCTZ 12.5 mg组24小时中各时段无论SBP或DBP的下降幅度均更大,两组有显著差异。ATHOS是一项在老年收缩性高血压患者中进行的替米沙坦+HCTZ与氨氯地平+HCTZ的比较性研究。结果显示,在清晨、日间及24小时SBP方面,替米沙坦组的降幅显著大于氨氯地平组;但用药末6小时及夜间SBP两组间未见显著差异。ABPM结果显示,替米沙坦组的SBP控制率显著高于氨氯地平组(P<0.05)。ARBs-FDC试验对比了替米沙坦40 mg或80 mg+HCTZ与氯沙坦+HCTZ控制轻、中度高血压的疗效。结果显示,用药末6小时的平均血压下降幅度,替米沙坦40 mg、80 mg组显著大于氯沙坦组。

    此外,在TRENDY、DETAIL、INVOVATION、VIVALDI和AMADEO试验中,还观察了替米沙坦的肾脏保护作用。

    TRENDY研究旨在比较替米沙坦与雷米普利对肾脏血管内皮功能的保护作用。结果显示,在肾功能良好的2型糖尿病患者中,替米沙坦和雷米普利均可改善肾脏内皮功能,替米沙坦因此还显著减少了心血管危险主要标志物——微量蛋白尿。

    VIVALDI是一项进行中的研究,在高血压2型糖尿病伴明显肾病的患者中对替米沙坦和缬沙坦的疗效进行比较。AMADEO也是在这一患者群中对替米沙坦40~80 mg与氯沙坦50~100 mg进行的对比研究,结果与AIVALDI相似。

    ONTARGET试验项目

    该研究是目前规模最大的有关ARB的研究,在欧、美、亚太三个地区进行,由ONTARGET(n=25620)和TRANSCEND(n=5926)两项平行研究组成,目的是比较替米沙坦与雷米普利在预防心血管疾病及死亡的效果,明确两药联用与单药治疗相比是否可获得额外的益处。不能耐受ACEI的患者被分配到平行TRANSCEND研究中,比较替米沙坦与安慰剂在标准治疗基础上预防心血管疾病及死亡的疗效。该试验项目主要复合心血管终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、因充血性心力衰竭而住院;次要终点为新诊断的充血性心力衰竭、心血管重建术、新诊断糖尿病、认知功能下降或痴呆、新发心房颤动及肾病。研究尚在进行中,2008年3月有望提供报告结果。

    PROFESS研究

    PROFESS研究是世界上最大的一项卒中二级预防试验,共纳入了20000多例患者。研究目的是印证在伴或不伴高血压的患者中,替米沙坦联合标准卒中预防治疗将进一步降低卒中的复发危险(图1)。

24h强效降压
从PROTECTION到ONTARGET替米沙坦2006高峰会报道
    编者按 随着全球对高血压治疗研究的不断深入,新药的不断涌现,如何针对不同患者选择最理想的个体化治疗策略已成为医疗界关注的焦点。2006年10月28日至29日,勃林格殷格翰公司在上海举办了 “从PROTECTION到ONTARGET——美卡素2006高峰会”。来自全国各地的百余位心血管、肾脏病、内分泌医生莅临会议。会上,多学科专家从不同角度对血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的降压及降压以外作用进行了阐述。会议分两天进行,第一天为全体大会,由上海瑞金医院戚文航教授担任会议主持,重点围绕24小时强效降压的重要性及ARB相关临床证据进行讨论;第二天为两个分会场会议,分别就“降压治疗新策略”“以及“血压控制与靶器官保护”两个主题进行。两分会场分别由上海华山医院林善锬教授和上海瑞金医院张维忠教授主持。现就此次峰会的重点内容报告如下。

    会议总结

    从此次高峰会议的报告内容可以看出,ARB类药物替米沙坦是一种具有突出24小时强效降压特点的抗高血压药物,并且已经获得大量临床试验的支持。从PROTECTION到ONTARGET,替米沙坦系统的临床研究不但已经证实了替米沙坦对高危患者(例如肥胖的糖尿病患者和显著收缩期高血压老年患者)的显著降压疗效尤其是对血压晨峰控制的优势,以及对肾脏和靶器官损伤的有效保护,而且还将进一步评价替米沙坦预防心脑血管事件的效果及对心血管的保护作用,从而向临床医生提供大量数据以支持对心血管疾病高危患者进行循证治疗。总之,无论是针对高血压患者的24小时强效降压,还是延缓有或无高血压的2型糖尿病患者的糖尿病肾病进展,替米沙坦均为临床医生提供了一种一线治疗的理想选择。