下丘脑在紧张应激致高血压发病中的作用
钱红 杨俐萍 魏振宇 遵义医学院生理教研室,贵州 563003
近年来，高血压已上升为临床上危害人们健康的首要因素之一，它是一种发病机制非常复杂的疾病。目前认为，高度紧张应激是现代化快节奏工作、生活环境导致高血压、冠心病与心律失常等心血管疾病发病率上升的重要原因。动物实验也表明，在各种人为的模拟环境应激因素长期作用下，动物可保持持续紧张应激状态，如情绪紧张、恐惧及行为上防备状态，同时伴有血压升高、心率加快、交感神经紧张性加强以及某些内分泌激素水平的变化。久之，升压反应逐渐发展为持续的血压升高，导致中枢心血管调节功能失常，这种环境应激因素长期作用形成的高血压称为应激性高血压［1］。应激性高血压的中枢发病机制现已成为神经心血管领域一个研究热点。系列资料显示，多种神经递质和/或调质、激素等参与应激反应，在应激过程中神经内分泌、心血管等的调节机能发生相应改变。因此推测，应激性递质的改变与应激性心血管反应之间可能存在有机的联系。
动物或人在应激状态下发生防御性警觉反应时，通常伴有心血管功能亢进。慢性足底电击结合噪声的应激刺激可导致动物血压持续性地升高［2］。实验刺激中枢防御反应区可重复这种现象。给动物造成假怒模型可出现心率加快，血压升高，冠脉血管收缩等。众所周知，下丘脑是防御反应中枢，亦是植物神经高级中枢，接受脑干、脊髓传来的内脏感觉冲动，在应激性行为、自主、内分泌反应的整合中发挥重要作用。大量的研究表明，中枢某些递质介导了应激引起的防御性心血管反应。而防御性心血管反应与应激性高血压的形成关系密切。本文以下丘脑为重点，采用递质分析的方法探讨防御反应的中枢神经递质基础，旨在阐述防御反应与应激性高血压的机能联系。
外部或内在威胁性事件如伤害性刺激代表典型的应激状态［3］。人为模拟的环境应激有足底电击和噪音刺激。实验表明［4］，采用足底电击和/或同步/超前给予噪音信号作为条件刺激来制造应激性高血压大鼠模型，一方面可减少电击造成的躯体伤害，另一方面可加强心理应激，以此模拟人类情绪持久紧张。经过 9～15天的连续此种应激，69.8%大鼠血压明显升高。应激全过程结束后，高血压状态仍能维持9天左右。由于应激性高血压具有可逆性，推测这种高血压的形成以机能改变为主。乌拉坦、氯醛糖麻醉对已造成的高血压状态无明显影响，而酚妥拉明则可产生明显的降压作用。提示交感缩血管紧张性改变是形成此类高血压的主要原因。
1 应激致防御性升压反应的中枢介质分析：
研究表明，脑内多种神经介质的改变参与应激致血压升高的过程，如P物质（substance P，SP）、血管升压素（vasopressin，AVP）、乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）、阿片肽等。本文以重要的一些介质为重点讨论在下丘脑水平参与应激致血压升高的主要神经递质。
1.1 NA:
实验证明，下丘脑内NA、兴奋性氨基酸（EAAS）与应激状态下下丘脑—垂体—肾上腺轴功能活动有关。应激反应促进下丘脑NA和EAAS释放，从而升高细胞外NA和 EAAS水平［5］，高水平的EAAS、NA使下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋性提高，血浆ACTH和皮质类固醇升高，进而提高交感神经对应激的反应性。活动亢进的交感神经系统通过作用于心血管和肾脏系统而使动脉血压持续升高［6］。
1.2 AngⅡ:
延髓腹外侧头端（rVLM）是心血管活动的基本中枢，但AngⅡ在rVLM对心血管的调节作用不是形成应激性高血压的主要机制［1］。因为当在下丘脑室旁核注射AngⅡ时，可观察到AngⅡ在室旁核的升压效应可因rVLM胆碱能受体被阻断而明显受抑制［4］。提示肾素-血管紧张素系统可能在下丘脑水平对应激性高血压的形成发挥作用，而rVLM胆碱能机制又参与其中。
1.3 P物质（SP）:
SP是一种脑肠肽，亦是最早发现的一种神经肽，属速激肽家族成员，它广泛分布于中枢及外周神经系统，作为一种神经递质或调质参与疼痛、免疫、心血管等多种生理功能的调节。SP与其它的递质或调质类似，能作用于多种类型的受体，速激肽家族有NK1、NK2、NK3三种受体，都能与SP结合，其中NK1与SP的结合能力最强而被称为SP受体。大量研究表明，在大鼠或家兔，脑室或小脑延髓池注射SP均可引起动脉血压升高，而且中枢内SP及其受体含量的异常升高与原发性高血压的发病有关［7］。最近研究发现，SP不仅是感觉信息的传入神经递质，而且是整合应激性行为、自主、内分泌反应的重要神经调质。伤害性刺激如足底电击、皮肤热刺激等可诱发 SP作为一种兴奋性神经递质自中枢释放［8］。此时，SP一方面向中枢传递着伤害性刺激信号，另一方面参与对应激反应的整合。
研究表明，局部SP受体结合位点与起作用的SP受体数目有关。有资料显示，大鼠下丘脑SP受体的密度最高，下丘脑核团室旁核、背侧中线核、腹侧中线核等含有高密度的SP免疫活性神经纤维网，其SP含量和结合位点的数目也是脑内最丰富的区域［3］；在人脑，蓝斑、橄榄核、疑核等与心血管活动调控有关的核团内，NK1受体结合位点的密度最高［9］。这些研究结果为SP在下丘脑水平参与中枢应激反应提供了神经解剖学基础。众多实验表明，侧脑室或下丘脑核团内注射SP均可诱发交感神经活动加强，血压升高、心率增加［3,8,10～12］，反应模式与灵长类动物在伤害性刺激和应激时心血管、行为反应相类似。据此推测，下丘脑是SP诱发防御性血压升高的敏感区，亦是SP受体拮抗剂作用的靶区。Shaikh等［13］还证明下丘脑中部的NK1受体在易化猫的假怒行为中起重要作用。Siegel等［14］报道，大鼠接受足底电击刺激后，背侧中线核、腹侧中线核和外侧下丘脑中SP被耗竭。提示，应激时大量的内源性SP自下丘脑释放入突触间隙，作用于分布有NK1受体的神经元引起防御反应。这些现象均为SP作为应激性心血管反应的中枢介质提供了生化依据。Unger等［3］发现，在清醒大鼠，侧脑室注射选择性的高亲和力非肽NK1受体拮抗剂RP67580可显著减弱小腿皮下注射福尔马林引起的血压显著升高、心率增加。但另一NK1受体拮抗剂CP-96345侧脑室预先注射仅显著减弱皮下注射福尔马林诱发的增心率反应，对血压无明显影响。提示可能是NK1受体的两种亚型共同介导应激性心血管反应，首次为内源性SP作为应激反应介质提供了药理学证据。 另外，Unger等［8］还提出，将SP注入下丘脑诱发的防御性心血管反应与垂体后叶释放入血液循环的催产素有关。最近研究发现，起源于室旁核支配低位脑干心血管中枢和脊髓交感节前神经元的催产素通路介导应激引起的心动过速;侧脑室注射催产素mRNA的反义脱氧核苷酸，催产素合成和释放减少，4、8小时后注射SP，其血压升高和心率增加的反应分别减弱55%和 58%［12］。提示，下丘脑的催产素能神经元通路介导脑室周围SP受体兴奋诱发的升压反应。
1.4 血管升压素（AVP）:
下丘脑视上核和室旁核合成并释放的 AVP在体内除参与机体水盐平衡的调节外，还通过多种途径调节心血管活动。AVP血浆浓度在生理水平时即可影响外周血管的紧张性［15］。在中枢，AVP可与心血管活动有关的神经元相互作用，影响心血管活动，以及通过影响机体压力感受性反射的敏感性，调节心血管功能活动［16］。近来研究表明，应激性刺激可影响下丘脑内AVP的合成和释放。疼痛、隔离、低氧、寒冷等多种应激手段均可引起下丘脑AVP合成和释放显著增加。有学者报道，大鼠在接受足底电击结合噪声的慢性应激刺激后，下丘脑内AVP mRNA水平显著升高，AVP合成和释放明显增加［17］。他们为下丘脑 AVP在应激反应中的作用提供了分子生物学证据。 AVP水平的长期持续改变，可影响其靶组织上受体的密度［18］。 AVP受体分为V1、V2两型，下丘脑合成和释放的AVP可能通过中枢V1受体参与慢性应激引起大鼠血压升高的反应，因为，侧脑室注射V1受体阻断剂对正常大鼠血压无明显影响，而在慢性应激引起血压升高的大鼠，动物血压显著下降［15］。用PCR的方法观察到大鼠接受慢性应激刺激后，其下丘脑、皮质及延髓组织的 AVP V1受体mRNA水平显著低于正常大鼠［19］。提示，慢性应激刺激可引起大鼠不同部位脑组织中V1受体合成下调，导致这些脑组织中AVP V1受体密度降低。AVP参与应激致血压升高的中枢途径和机制目前尚不清楚，但已有资料表明其可能的途径。延髓的许多部位都有来自下丘脑室旁核和视上核发出的AVP能神经纤维投射，其中包括孤束核。AVP对孤束核神经元有兴奋作用［20］。在整体动物实验中，在孤束核微量注射AVP，可引起动物血压升高及血浆中儿茶酚胺浓度升高［21］，冯康等也观察到在大鼠rVLM注射AVP阻断剂后动物血压无明显改变，但注射AVP后，则引起动物血压显著升高［22］。由此推测，大鼠接受紧张应激后，下丘脑AVP能神经元活动加强，AVP释放增加，通过作用于孤束核或延髓其他部位引起动物血压升高，这可能是 AVP参与紧张应激致血压升高的途径之一。有作者提出，AVP参与应激致血压升高的另一可能途径是:紧张应激后，大量释放的 AVP与下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）协同刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）释放增加所致。因为大量文献报道，AVP与CRH有协同作用，AVP可增强 CRH刺激垂体释放ACTH，有关AVP在应激致血压升高中的具体作用途径还有待继续研究。
此外，侧脑室注射或下丘脑防御反应区微量注射乙酰胆碱或毒扁豆碱产生的防御反应伴有持久血压升高［23］。提示，下丘脑内源性 ACh亦是应激致血压升高的介质之一。
2 防御性升压反应与应激性高血压形成的关系:
中枢多种神经递质参与应激状态下防御性升压反应。长时间应激使动物发生持久的升压反应，从而使下丘脑及其易化区相关递质释放增加，激活相应受体，防御反应相关单位产生兴奋性反应，它们与rLVM的心血管活动有关的神经元相互作用，引起交感神经紧张性加强、内分泌功能改变。可能是应激性高血压形成和维持的主要原因。
下丘脑防御反应相关神经元兴奋导致中枢心血管调节机能失常,出现应激性高血压，这一过程与rVLM的心血管活动相关神经元有关［4］。已经证实，应激时rVLM胆碱能机制活性水平的增强是高血压形成和维持所必需。延髓是调节心血管活动的基本中枢，接受来自下丘脑的AVP、SP、ACh、Ang Ⅱ等神经纤维兴奋性投射［4,20,24,25］。下行性纤维释放相应的递质对rVLM的防御反应相关单位产生兴奋性影响。电生理研究证明，rVLM的防御反应相关单位的兴奋反应与血压变化时程相关，亦即心血管活动相关神经元，其在rVLM水平介导了下丘脑的防御性心血管反应。有工作表明，刺激下丘脑防御反应区引起升压反应时，伴有rVLM推挽灌流液中ACh含量明显增高；rVLM胆碱能机制的激活可易化下丘脑的防御性升压反应［4］。
由此推测，rVLM胆碱能机制参与了下丘脑的防御性升压反应。这可能是下丘脑内神经递质在紧张应激致血压升高的重要中枢机制之一。
下丘脑-垂体-肾上腺轴作为神经内分泌免疫网络的枢纽不仅在机体内环境平衡维持中起着十分重要作用，而且调节着心血管活动。研究表明，动物在慢性应激后，下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统异常兴奋，循环血液中AVP释放增加，与CRH协同刺激ACTH大量释放，提高机体对儿茶酚胺的敏感性。可能是应激致血压升高的另一途径。
上述结果对阐明应激性高血压发病机制和指导寻找新的防治途径具有一定意义，但研究刚刚起步，尚需继续探讨。
作者简介：钱红(女), 讲师
