回复: 钙离子拮抗剂
什么是钙离子通道拮抗剂？
钙离子通道拮抗剂又称钙通道阻滞药(calcium channel Blocker，CCB)，是指具有选择性地拮抗钙离子通道的作用，阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子选择性通道进入细胞内，而减少细胞内Ca2+与肌钙蛋白的相互作用，使血管（主要是动脉血管）平滑肌舒张或心肌细胞收缩力减弱，从而产生降血压效应。目前临床所应用的钙拮抗剂主要选择性作用于L型钙通道（α1亚单位），根据药物分子结构及对组织的选择性不同，可分为双氢吡啶类（如硝苯地平等，动脉＞心脏）与非双氢吡啶类（苯基烷氨类，如维拉帕米，动脉≤心脏；苯二氮类，如地尔硫卓，动脉=心脏）两大类。二氢吡啶类主要作用是舒张外周和冠状动脉，不阻滞房室结，不治疗心律失常，其有力的血管扩张效果可使心率反射性增快。非二氢吡啶类有中度舒张外周动脉的作用，但它们直接阻滞房室结，减慢房室传导，有负性肌力和减慢心率，可治疗快速型心律失常，由于血管扩张效果可使心率反射性增快，因此大部分患者只是轻度减慢心率，大剂量使用时可出现I-III度传导阻滞。根据其药效学和药代动力学性质分为第一代（如硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓）、第二代（如IIa类硝苯地平缓释片、维拉帕米缓释片和地尔硫卓缓释片，IIb类如尼群地平等）和第三代制剂（氨氯地平及拉西地平）。
各类钙离子通道拮抗剂的降压特点有何区别？
第一代钙拮抗剂均为短效制剂，其药物半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护，同时其生物利用度低、波动大，引起个体内和个体间的药物血浆浓度波动大，导致血压波动增大。由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，其长期使用会增加心血管疾病的发病率和死亡率。
第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高，Ⅱa类为第一代钙拮抗剂缓释或控释剂型，与第一代钙拮抗剂相比，其血药浓度达峰时间延长，起效较慢，血管扩张所致的副作用减少减轻，同时药物半衰期延长，持续的时间延长，因而血压波动减小。Ⅱｂ类钙拮抗剂是通过在二氢吡啶环的基础上进行分子学改造，提高了药物对血管的选择性，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。
迄今为止仅有二氢吡啶类被鉴定划分为第三代制剂，其主导药物是氨氯地平，是通过对二氢吡啶环的进一步分子学改造，使其与血管平滑肌钙通道有高度特异性的亲和力，因而降压作用起始缓慢，持续时间延长，其血浆半衰期在所有降压药物中最长（达35～50h），并且生物利用度高(64%)，稳态后谷峰血浆浓度波动小，是目前我们临床上持久平稳降低血压的理想选择。大量的循证医学证据表明，氨氯地平具有较强的心血管保护作用，长期使用可改善预后，同时也是钙拮抗剂药物中唯一被证实可用于收缩性心力衰竭的安全药物。
如何在降压治疗中合理应用钙离子通道拮抗剂？
从预防高血压相关的脑卒中并防治冠心病的角度看，最佳的抗高血压治疗应达到：①昼夜一致的控制血压，并降低血压负荷值；②减少血压变异性，具有平稳的抗高血压作用；③防止与心血管事件高危因素相相关的晨起后血压突然增高；④无反射性交感神经系统激活；⑤1次／日给药，增加患者服药的依从性。目前，诸如氨氯地平、非洛地平、拉西地平及硝苯地平控释片等长效制剂钙离子通道拮抗剂，已达到或接近这些目标。但是，有研究报道表明，短效钙离子通道拮抗剂如硝苯地平，会增加冠心病患者的总死亡率，并且与剂量有关，因而当前已不建议用于抗高血压治疗，亦不主张舌下含服。一些大规模研究表明，钙离子通道拮抗剂的抗高血压疗效显著，单剂比较，略强于ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂等，尤其是在低肾素性高血压中，治疗效果较其他抗高血压药更佳。与ACEI、利尿药、β受体阻滞药甚至α受体阻滞剂联用，可增强抗高血压效果。服用短效钙离子通道拮抗剂者提倡改用长效制剂，已用长效制剂者可继续应用。此外，有报道认为，清晨6时给予长效制剂对24小时平均动脉压的抗高血压效果要好于早餐后或晚餐后，使清晨血压下降幅度增大，消除了清晨血压波动高峰。
