孙宁玲 北京大学人民医院
AT1受体阻滞剂（ARB）类药物由于具有降压疗效明确、特有的靶器官保护特性和良好的耐受性，目前已作为高血压治疗领域中的重要降压药物。ARB的循证医学证据不论是单药治疗还是联合治疗方案在近几十年来已有了长足的发展，并获得了多个高血压指南的推荐。尤其在糖尿病和肾脏疾病的患者中，ARB更体现了独立于降压的额外保护作用。随着ARB类药物的发展，新一代ARB奥美沙坦由于独特的双链结构和对AT1受体的完全反向激动机制，成为ARB中的佼佼者。双链结构使奥美沙坦与AT1受体的结合不可解离并具有很高的结合力，完全反向激动机制使其达成对AT1受体活性的完全抑制，从而获得强效平稳的降压能力。
目前循证研究证实奥美沙坦是降压最强的ARB类药物。Oparil教授主持的一项随机、双盲、多中心ARB药物平行研究中，对588例中度高血压患者分别采用4种不同种类ARB（奥美沙坦、缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦）进行了头对头的比较。研究结果显示，奥美沙坦组起始剂量治疗8周时，与其他3组相比，收缩压和舒张压均有最大的降低幅度，其中舒张压较其他3组多降16%??40%。在与其他类药物的联合降压治疗中，奥美沙坦也显示出其出色的降压疗效。Volp研究中对CCB单药治疗未控制的中-重度高血压患者加用奥美沙坦治疗，以10-20-40 mg滴定剂量，结果表明：联合治疗较CCB单药降压幅度更大、24小时降压更平稳（P<0.0001） 。TRINITY研究证实以奥美沙坦为基础的3联降压是难治性高血压患者新的理想方案。该研究入选的均为血压未控制的中重度高血压患者，从ARB为基础的双药联合治疗转换为奥美沙坦+氨氯地平+氢氯噻嗪三药的联合，结果显示：以奥美沙坦为基础的3联降压方案比氢氯噻嗪+氨氯地平、奥美沙坦+氢氯噻嗪、奥美沙坦+氨氯地平的双药联合更多降低SBP/DBP 8.1/5.4、7.6/5.4和8.4/4.5 mm Hg（P均<0.0001）。其次，奥美沙坦的降压起效更为提前。Brunner在643例轻中度高血压患者中所进行的一项多中心随机双盲平行研究显示，奥美沙坦与坎地沙坦相比降压起效更早，在治疗1周时奥美沙坦组下降-6.7 mm Hg，舒张压降低的幅度显著高于坎地沙坦(-5.3
mm Hg)（P=0.0097）；而Oparil研究2周的结果即显示奥美沙坦降低SBP和DBP的幅度均达到两位数，显著优于其他3个ARB。另外，奥美沙坦的降压效果更为平稳，在Smith研究中奥美沙坦和缬沙坦比较，??SBP/??DBP 分别为5.1/3.7
mm Hg，P<0.001，在Brunner研究中奥美沙坦和坎地沙坦比较（??SBP/??DBP分别为3.2/2.9 mm Hg，P<0/001），都更强降低晨峰血压，有效控制晨峰事件的发生。
综上所述，奥美沙坦强效平稳的降压能力与药物独特的分子结构有密切关系。分子结构上的独特双链结构，以及与AT1受体高度的亲和力，使其与AT1受体能够紧密结合而不易解离。而药代动力学上，奥美沙坦起效及时，半衰期长，且不受食物及药物的影响。结合奥美沙坦坚实的循证医学证据，奠定了它作为高血压降压治疗新的理想选择。
邹云增 复旦大学附属中山医院
不同ARB降压和心脏保护作用之间的差异和ARB本身的分子结构及作用机制有密切关系。与其他ARB相比，近年来出现的新型ARB药物奥美沙坦在降压疗效方面具有显著的优势，造成这一差异的原因可能与ARB不同的作用机制导致对AT1受体活性产生不同程度的抑制有关。
AT1受体的活性包括1）基础活性、2）因机械牵拉所致的活性及3）血管紧张素II（AngII）激活的活性。目前多数的ARB药物仅可抑制AngII激活AT1受体的活性，而对于AT1受体的基础活性和由高血压等引发的机械牵拉刺激的AT1活性则无法发挥作用，仅仅是AT1受体拮抗剂。而新一代ARB奥美沙坦，除了抑制AngII激活的AT1活性外，也可抑制AT1受体的基础活性及由机械牵拉所致的AT1活性，使得受体活性由基础水平进一步下降变成一个完全的失活状态，是一种完全的反向激动剂，即一种完全的受体活性抑制剂。奥美沙坦对AT1受体抑制作用的反向激动机制与其独特的分子结构有关。咪唑环是ARB共同的效应结构，也是ARB拮抗AngII作用的基础结构。除此之外，奥美沙坦咪唑环上还具有羟基和羧基两个活性基团，通过这两个活性侧链与AT1受体高效紧密地结合，改变其相对于受体的整体位置，使AT1受体自身组织活性失活，发挥反向激动作用。
研究表明，奥美沙坦反向激动机制及其与AT1不可解离的高效结合能力使其成为ARB药物中拥有最强降压效果的一种（图1）。
未来高血压管理应坚持中国自己的循证之路
刘力生 中国医学科学院阜外心血管病医院
高血压是一种可防可控的疾病，高血压引起的心脑血管疾病是我国首位的死亡原因，如何加强血压管理，早防早治，及时把国外的最新的治疗手段和理念转化到中国的临床实践中去，是政府、学会和临床医务工作者一直努力的目标。但同时，中国的临床实践也有自己的特点和需求，随着中国医学技术的进步和发展，本国的临床实践的经验和研究成果也越来越受到国际的关注与支持，所以对于高血压的管理中国医生也应发挥更大的作用和影响。而中国医生更应立足于本土高血压特点，积极提高临床血压管理水平。目前，中国已经参与过许多大型的国际临床研究，同时临床治疗经验丰富，因此，完全有能力设计适合中国人特点的临床研究和管理项目，在未来的高血压管理中，坚持中国自己的循证之路。
李勇 复旦大学附属华山医院
高血压的最大危害是它对身体中各个靶器官的损害，并由此产生的心脑血管事件和死亡，因此高血压治疗的最终目标还是应该通过对靶器官的保护作用以达到最大程度的降低心血管事件和死亡。新一代的ARB不仅仅具有ARB共同的对心脏、肾脏和脑的保护，更是在靶器官损害之前就具有早期的血管保护，这在高血压患者全面优化降压治疗中具有非常重要的意义。
从高血压到靶器官损伤的过程中，血管内皮损伤及炎症反应最早出现，是高血压到靶器官损伤的第一个进程。EUTOPIA研究发现，在伴有动脉粥样硬化和糖尿病的高血压患者中，新一代ARB奥美沙坦较安慰剂能显著降低炎症因子高敏C反应蛋白(hsCRP)、高敏肿瘤坏死因子(hsTNF)、白介素6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的水平，增加循环中内皮祖细胞从而改善内皮功能。奥美沙坦是同时从组织活检（VIOS研究）、颈总动脉超声（MORE研究）、以及冠状动脉血管内超声IVUS（OLIVUS研究）三个层面都一致证实能够延缓甚至逆转血管动脉粥样硬化的降压药物。
VIOS研究对100例高血压患者随机给予奥美沙坦和阿替洛尔治疗52周后，观察与基线相比动脉形态的改善程度。结果显示，与阿替洛尔组相比，奥美沙坦组阻力动脉形态、血管壁厚度及壁厚/内径比值较治疗前显示出更明显的改善。同时研究发现当血压控制在接近正常生理水平时，奥美沙坦可通过抑制RAS系统减轻阻力血管重构，并使血管形态恢复正常。MORE研究是首个评价奥美沙坦与阿替洛尔对有高血压及其他心血管危险因素的患者颈动脉内膜中层厚度（IMT）及动脉粥样斑块体积（PV）作用的多中心、双盲、随机研究。结果显示在斑块体积≥基线中值的患者中，奥美沙坦显示出显著逆转动脉粥样硬化斑块的疗效，而且数据分析表明，奥美沙坦的抗动脉粥样硬化作用存在独立于降压效应以外的获益。2010年发表的OLIVUS研究则采用先进的血管内超声（IVUS）来评价奥美沙坦对冠状动脉粥样硬化进展的影响，在247例伴冠状动脉狭窄和高血压的稳定性心绞痛患者中， 通过IVUS随访证实与安慰剂比较奥美沙坦不仅仅是延缓，而是能够逆转冠状动脉粥样硬化斑块的进展。另外，Tsutamoto研究显示，使用坎地沙坦治疗超过1年的高血压患者换用奥美沙坦，12个月后显著降低左室肥厚的进展（P<0.01），并且左室质量指数LVMI的降低与血浆AngII的浓度下降呈明显正相关关系（r=0.521，P=0.0076）。
这些证据均提示奥美沙坦这一新型ARB给高血压患者带来了早期的血管保护作用，这对于高血压治疗过程中，减轻或消除靶器官损害以及预防心血管事件发生都具有重大临床意义。降压达标是心脑血管获益的基石，而能够在高血压相关的血管损害早期提供有效的器官保护，为高血压治疗领域带来新的视角和关注点。更早的保护，可能意味着更慢的疾病进展和更少的心脑血管事件；亡羊补牢固然重要，但防患于未然，更早的预防，保护和治疗，对高血压患者的远期生存质量和国家整体的疾病管理方针都有更重大的意义和影响。
ROADMAP研究探索ARB对糖尿病患者的早期肾脏保护
霍勇 北京大学第一医院
2011年3月10日《新英格兰医学杂志》最新发布又一ARB里程碑ROADMAP研究 ：“奥美沙坦延缓/预防2型糖尿病患者新发微量白蛋白尿（NOM）研究”。ROADMAP历时3.2年，覆盖19个国家262个合作中心，入组4449例2型糖尿病患者。ROADMAP旨在完成ARB对肾脏保护完整蓝图，该研究主要发现有：第一次ARB在大规模糖尿病患者早期预防肾脏损害的研究中得到阳性结果，主要终点奥美沙坦较安慰剂显著降低NOM风险23%；第一次探索ARB对糖尿病患者早期肾脏保护的一级预防研究。该研究是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、平行组对照的IIIb期临床试验。研究是针对白蛋白尿正常且至少伴有一个心血管危险因素的2型糖尿病患者，而不是高血压患者，入组患者的平均血压仅为136/81 mm Hg，研究组给予起始双倍剂量ARB奥美沙坦40 mg，和安慰剂组比较，主要终点为NOM出现的时间，同时以首次心肾事件的时间为次要终点。研究至2009年7月最后一次评估，中位随访时间共3.2年。研究结果显示，随访48个月时奥美沙坦组发生主要终点的危险下降23%（P=0.0104），且研究组80%以上患者的血压控制都在130/80 mm Hg以下。进一步校正BMI、SBP和血脂的小幅基线差异后，奥美沙坦组的NOM风险降低甚至达到25%（P=0.006）。同时该研究提示，奥美沙坦组在主要终点结果上的获益在校正了血压水平的差异之后仍然存在，说明奥美沙坦具有独立于降压作用之外的早期肾脏保护作用。
糖尿病患者的肾脏损害一般经历无肾脏损害—微量白蛋白尿—临床蛋白尿—终末期肾病的慢性进展过程。ROADMAP研究是首个也是唯一证实ARB早期干预糖尿病患者能够有效预防或延缓新发微量白蛋白尿的早期预防研究，为ARB在糖尿病患者的早期肾脏保护和治疗方面进行了有益的探索，为ARB在肾脏损害方面的全面保护描绘了完整的蓝图，给糖尿病患者的预防和治疗提供了更佳的治疗选择。
强效降压同时更应关注“个体化血压管理”的理念
王继光 上海交通大学医学院附属瑞金医院
今年公布的ROADMAP研究是ARB类药物对于糖尿病患者早期预防肾脏损害的里程碑式研究。结果提示，糖尿病患者还没有出现微量白蛋白尿时也可能从ARB治疗中获益，应更早期预防NOM的发生、发展，以最大程度地预防疾病发生管理疾病风险。
同时，该研究的心血管事件等次要终点的结果也值得思考。ARB组的心血管死亡率仅为0.67%，安慰剂组更低，仅为0.14%，两组间差异的P值小于0.05，但是因为事件的数量太少，属于偶然之发现的可能不能完全排除。进一步仔细分析发现，心血管死亡大多发生在少数入选试验的有冠心病史的糖尿病患者，发生在收缩压水平较低或者治疗后血压下降幅度过大的患者。对研究期间所有18例死亡患者分析的结果显示，多发生在收缩压小于120 mm Hg的时候，而全部研究4449例患者中，收缩压在130 mm Hg以上的患者在3.2年里没有一例发生死亡。结果再次提示，在较低血压范围内，冠心病患者可能的确存在血压J型曲线问题。研究者还在文章的讨论中指出，在ONTARGET、INVEST等研究中，当冠心病患者的收缩压低于120 mm Hg时，心血管死亡率也呈增加趋势。因此，在血压降低到140/90 mm Hg或130/80 mm Hg的治疗目标后，是否进一步降低血压应坚持个体化原则，尤其是那些已经有动脉粥样硬化斑块形成的患者，如冠心病患者等。
这是ROADMAP研究的又一重要意义，可能对未来高血压诊疗指南修订有重要贡献。以往人们认为，对于高心血管风险的糖尿病患者，血压越低越好。事实上，正如ROADMAP等研究的结果所提示，对于上述患者，特别是已有冠状动脉粥样硬化斑块形成的2型糖尿病患者，高血压的确带来心血管风险，但血压过低时则可能带来冠状动脉与肾动脉等重要脏器血液灌注不足的风险，因此，应对这些患者进行个体化的血压管理，并密切监测患者的血压变化。只有这样，才能在临床实践中做到“坚定达标信念，坚守降压安全”，充分发挥降压治疗的心血管预防作用。
