高血压治疗过程中其他药物抗血小板调节血脂
降脂治疗
高血压伴有血脂异常可增加心血管病发生危险。最近ALLHAT和ASCOT两项大样本随机临床试验评估了他汀类调脂药治疗高血压的效果。前者调脂治疗效果与常规治疗相似，后者表明调脂治疗明显降低了血管事件。HPS（20 000例患者，大多为血管病，高血压占41%）及PROSPER（大多为血管病，62%为高血压）研究也评估了调脂疗效。这些试验的亚组分析表明，
高血压或非高血压者调脂治疗对预防冠脉事件的效果是相似的。一级预防和二级预防分别使脑卒中危险下降15%和30%。我国完成的CCSPS研究表明，调脂治疗对中国冠心病的二级预防是有益的。
大多数有症状的冠心病，外周动脉病或缺血性卒中病史, 2型糖尿病病人，如果总胆固醇>3.5mmol/L (135mg/dl)的，应给予他汀类降脂治疗。没有明显心血管疾病或新发糖尿病，但10年心血管估测危险≥20%的病人，如果总胆固醇>3.5 mmol/L的，也应当接受他汀类药物治疗。
调脂治疗参见新的中国血脂异常防治指南。
抗血小板治疗：
对于有心脏事件既往史或心血管高危患者，抗血小板治疗可降低脑卒中和心肌梗死的危险。HOT研究提示小剂量阿司匹林可使已控制的高血压患者主要血管事件降低15%，心肌梗死减少36%；血清肌酐>115mmol/L患者的心血管事件和心肌梗死显著减少。最近完成的中国心脏研究-Ⅱ（CCS-2）随机治疗了46000例急性心肌梗死患者，结果表明氯吡格雷与阿斯匹林合用较阿斯匹林单用明显降低了一级终点事件。
有心血管事件既往史的病人应当接受抗血小板治疗，因为有证据表明抗血小板治疗（特别是小剂量阿司匹林治疗）可以降低卒中和心肌梗死的危险。
小剂量阿司匹林对50岁以上，血清肌酐中度升高或10年总心血管危险≥20%的高血压病人有益。
注意只有在血压控制良好时才能给予阿司匹林。
对高血压伴缺血性血管病或心血管高危因素者血压控制后可给与小剂量阿司匹林。
重点：
一级预防:
1. 阿斯匹林: 如果患者≥50岁,血压控制150/90mmHg以下, 并且靶器官损害，糖尿病，或心血管疾病。10年危险≥20%, 每天用75mg。
2. 他汀类: 如果患者预期年龄达到至少80岁, 心血管疾病10年危险≥20% 应用充分剂量到目标。
3. 维生素: 末显示益处. 勿处方。
二级预防:
1. 阿斯匹林: 除非有禁忌症, 所有患者均应使用。
2. 他汀类: 如果患者年龄预期达到至少80岁, 而总胆固醇（TC） ≥3.5mmol/L.
3. 维生素: 末显示益处. 勿处方。


相关链接：

高血压人群如何用阿司匹林
1、阿司匹林不是降压药物，高血压人群为什么要使用阿司匹林？
    高血压是全世界、也是我国最常见的心血管疾病之一。2002年全国居民营养与健康状况调查显示：我国成年高血压患病率为18.8%，估计全国有高血压患者1.6亿。高血压患者的首要死亡原因为血栓性事件（脑梗死、心绞痛、心肌梗死等），我国一组“十五”攻关资料显示收缩压140-159mmHg、160-179mmHg、≥180mmHg的高血压患者冠心病事件发生率分别为血压正常者的4倍、10倍和25倍，因此预防血栓性疾病是高血压治疗的重要目标之一。阿司匹林是防治血栓性疾病的“基石”，可以有效降低高血压患者血栓性事件发生率，提高其远期生存率。因此对于绝大部分高血压，都应该考虑是否需要使用阿司匹林。
    2、临床如何简易判断什么样的高血压人群应该使用阿司匹林？
    根据试验荟萃和指南，结合心血管疾病风险评估量表，如果没有禁忌症，下述三类高血压患者应该考虑使用阿司匹林：
    50岁以上单纯高血压人群，血压控制良好，无禁忌；
    50岁以下合并任一危险因素的高血压人群，血压控制良好，无禁忌症
    有血栓性疾病（冠心病、脑梗死、外周动脉疾病）的高血压患者，无禁忌症，血压控制良好
    3、为什么说50岁以上高血压人群，血压控制良好，如无禁忌应该使用阿司匹林？
    •根据美国心脏协会/美国卒中协会2006指南，10年心脑血管事件风险≥6－10%的人群应该使用阿司匹林。
    •Framingham量表评估显示：45岁以上高血压患者10年冠心病风险>7%，高于指南使用阿司匹林6％的风险标准。
    •我国人群心血管疾病风险低于美国，应用“国人缺血性心血管病发病危险评估量表”评估：我国50岁以上高血压患者10年心血管疾病风险在6％以上，符合指南使用阿司匹林标准。
    4、为什么说50岁以下合并任一危险因素的高血压人群，血压控制良好，如无禁忌应该使用阿司匹林？
    •根据美国心脏协会/美国卒中协会2006指南，10年心脑血管事件风险≥6%的人群应该使用阿司匹林。
    •Framingham量表评估显示：45岁以下高血压患者合并任一危险因素10年冠心病风险>7%，高于指南使用阿司匹林6％的风险标准。
    •我国人群心血管疾病风险低于美国，应用“国人缺血性心血管病发病危险评估量表”评估：我国50岁以下合并任一危险因素（吸烟、肥胖、高血脂等）的高血压患者10年心血管疾病风险在6％以上，符合指南使用阿司匹林标准。
    5、高血压患者应用阿司匹林是否有脑出血风险？
    所有抗血小板药物都有出血风险，但合理使用阿司匹林其获益远远大于风险，如二级预防人群，阿司匹林获益是其风险的30－50倍。心肌梗塞和卒中无论对个人还是家庭来说都是致命的打击。
    阿司匹林出血主要表现在胃肠道非致命性出血，与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年（每900人服用1年阿司匹林出现一例消化道出血）。颅内出血发生率增加的绝对值更低，仅为0.03%/年，因此迄今为止单一的试验均未能证实小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加（表1），如2万人参加的HOT研究以及4万人观察10年的女性健康研究均未发现小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加，而只有更大规模的荟萃分析可以证实其中的差别。
    具体到高血压患者，HOT研究结果显示血压控制良好的高血压患者，阿司匹林并不增加颅内出血风险。考虑到阿司匹林的获益远远超过其风险，因此对于血压控制的高血压患者，应该考虑使用阿司匹林。
    6、高血压人群应用阿司匹林的合理剂量是多少？
    抗栓协作组（ATC ）荟萃分析证实每天100毫克（75-150）阿司匹林是长期使用的最佳剂量。
    美国、欧洲以及中国指南同样推荐每天100毫克（75-150）阿司匹林是长期使用的最佳剂量。
    对于急性期或者支架植入早期患者，阿司匹林剂量为150－300mg/d，服用时间根据疾病种类、支架类型、病人状况决定。如急性卒中患者常需要服用2－4周，后改为每天100毫克（75-150）长期使用。
考虑到中国人的具体情况，我推荐长期服用剂量为每天75－100mg。
    7、高血压人群应用阿司匹林需要长期使用吗？
    高血压患者服用阿司匹林预防心脑血管事件是一个终身过程，因此只要无禁忌症，阿司匹林应该终身服用。
    美国心脏协会指南推荐阿司匹林无限期（indefinite）使用；欧洲指南推荐阿司匹林终身（life long）使用。
    8、阿司匹林服用频率？
    高血压患者血压控制理想状态是24小时都达标，因此最好服用控释片/缓释片或需要一天多次服药。但是阿司匹林与降压药物不一样，每天1次就已经足够。其原因在于：
    阿司匹林的作用是抑制血液中血小板的功能，而且这种抑制作用是终身的（血小板无细胞核，酶不能再生）。人体内80%以上血小板功能受到抑制就可发挥预防心脑血管疾病的作用。人体每天有大约1/10－1/14血小板是新生的（存活期7－10天），因此每天一次服药只需抑制此前新生成的有功能的血小板，就能维持90%以上的血小板不发挥作用。
    基于上述原因，阿司匹林只需要一天服用一次就够了。迄今为止各国指南也都推荐每天1次服药。
    9、阿司匹林服用时间
    心脑血管事件高发时段为6－12点，肠溶阿司匹林服用后需3－4小时才能达到血药高峰，如果每天上午服用阿司匹林，则不能起到最佳的保护作用。而18－24点是人体新血小板生成的主要时间段，因此部分学者提出睡前服用阿司匹林最佳。
    Hermida等研究显示对于轻度高血压患者，睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用，说明阿司匹林服用具有生物时效性。
    考虑到阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶的机理，最重要的是每天坚持服用1次阿司匹林。对于高质量的肠溶剂型，空腹服用利于提高生物利用度，降低胃肠道反应。


血脂异常的现代药物治疗

  引 言
    动脉粥样硬化(arteriosclerosis，AS)与冠心病(coronary heart disease，CHD)是严重危害人类健康的心血管疾病。引起AS与CHD的危险因素很多，其中以血脂异常最为重要。20世纪末期对脂蛋白的研究显示，低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)增高可促进As，高密度脂蛋白胆固醇(HDL—C)增高则防止AS。一系列临床试验尤其是应用他汀类(Sta—tin)药物进行的西苏格兰冠心病预防研究(west of Scotland coronary prevention study，WOSCOPS)、北欧辛伐他汀生存研究(Scandinavian simvastatin survival study，SSSS)等大型冠心病一、二级预防的临床试验，均证实降低总胆固醇(TC)、LDL—C、三酰甘油(TG)和升高HDL—C的同时，可显著降低AS与
CHD的发生率和病死率 。这些研究肯定了调脂治疗的有益作用，使CHD的防治取得了很大的进步。近年来调脂药物发展迅速，新药不断应用于临床，现就其进展综述如下。
  1 他汀类
  他汀类为3羟基一3甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。由于其化学结构中部分侧链与胆固醇合成过程中限速酶(HMG—CoA还原酶)的天然底物HMG—CoA结构非常相似，与酶活性部分结合后成为酶的竞争性抑制物，干扰胆固醇受体二羟甲戊酸的合成，使胆固醇合成减少；同时使肝内LDL受体活性上调数目增加，使LDL、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)清除增加，减少LDL的血浓度；尚
能增加HDL的浓度，利于Tc的清除和转运。该类药物除辛伐他汀、洛伐他汀，新近投放临床的药物有普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、美伐他汀(Mevostatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin) 等。由于HMG—CoA还原酶在午夜活性最高，故本类药物应在晚餐后一次顿服。在治疗剂量下，可使LDL—C下降30％ ～40％ ，HDL．C升高5％ ～15％(但作用不如贝特类)，CHD主要事件降低30％ ～40％ 。研究证实，该类药物可逆转增厚的动脉内、中膜，稳定粥样硬化斑块，减慢其增长，减轻新病变形成；还可改善血管内膜功能，上调内膜一氧化氮(NO)，使内膜NO合成增多，减轻应激 左心室肥厚和蛋白尿 。
    本类药物不良反应较少，主要表现为消化道功能紊乱，谷丙转氨酶(ALT)升高、白内障、失眠、皮疹及肌痛、肌挛缩等。后一反应较严重，故应用时要注意观察肌痛及肌无力症状和血清肌酸激酶(CK)及ALT的水平，且不宜与贝特类、环孢素等药物合用。
    2 贝特类(苯氧酸类、贝丁酸类)
    贝特类药物通过激活过氧化酶体增殖物激活型受体(peroxisome prolifrator activated receptor，PPAR)，增加脂蛋白酶和载脂蛋白的基因表达，并增加其血中浓度和提高血液中HDL．C的水平，促进富含TG的乳糜微粒(CM)和VLDL的分解，并抑制肝合成VLDL，从而降低TG的血清水平。另外，还可减少HMG—CoA还原酶受体的合成而抑制HMG—CoA的作用，减少肝合成TC，增加肝LDL受体的数量，加速LDL—C的清除，继而降低血清中TC及LDL水平。该类药物降低血清TG和升高血清HDL．C的作用较他汀类强，但降低TC及LDL—C不如他汀类药物 。
      氯贝丁酯是最早的一种贝特类药，除脂作用明显，但不良反应多而严重，现基本被淘汰。为增强疗效、减少不良反应，通过组成复方制剂及改变其结构，已开发出不少同类产品。如复方氯贝丁酯钙片是由氯贝丁酯钙、康力龙、烟酸、肝乐、维生素B 等组成复方制剂。据报道，其降TG作用与氯贝丁酯相似，而降胆固醇作用增强，且不良反应较氯贝丁酯明显减少。改变结构衍生出的药物有微粒化非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、利贝特、益多脂、环丙贝特等。该类药物不良反应少，主要是胃疼、腹胀、腹泻等胃肠道反应及一过性ALT升高和肾功能损害，程度较轻且不影响治疗。但孕妇及哺乳期女性禁用， 肝肾功能不全者慎用。
    3 烟酸及其衍生物
      烟酸是代谢中的辅助因子，属B族维生素。大量应用时，具有明显的调节血脂作用。烟酸抑制环磷酸腺苷(cAMP)的形成和脂肪组织的分解，使血中游离脂肪酸和甘油含量减少，并抑制肠道吸收游离脂肪酸，从而降低血清中TG的含量。能抑制肝合成VLDL，使VLDL释放减少，降低血清中IDL、LDL及增加胆固醇的肠道排泄。此外，还可使HDL．C分解减少，血清HDL．C浓度增加。该类药物有烟酸、烟酸肌醇酯、烟酸维E酯、阿西莫司(Acipi—IIIOX)等。上述药物的治疗剂量能降低TG及LDL—C的血浓度，同时能升高HDL．C的血浓度。当其他类药物疗效不佳时，可选用此类药物，尤其是阿昔莫司半衰期长，不引起游离脂肪酸反跳和胰岛素抵抗及尿酸增高，故可用于糖尿病和痛风患者。
    烟酸的不良反应主要是皮肤血管扩张而出现的红斑、热感、皮肤瘙痒、头痛等。因与前列腺素释放有关，故可用阿司匹林和吲哚美辛对抗。
      4 胆酸隔出剂
    该类药物为阴离子交换树脂，在肠道内不吸收，主要通过离子交换与胆汁酸牢固结合成胆汁酸螯合物，从粪便中排出，干扰胆汁酸的肠肝循环。胆汁酸是胆固醇的最终代谢产物，其排泄增加而致体内胆汁酸减少。通过反馈机制促使胆固醇更快地转变为胆汁酸，导致细胞内胆固醇含量降低，促使LDL受体合成增加，加速LDL代谢而降低血中TC浓度。该类药物有考来烯胺、考来替泊、降脂葡胺(Polidex—ide)、地维烯胺(Divistyramine)等。这些药物可使TC及LDL．C降低，对TG无影响，有时还出现轻度升高作用。
    该类药物的不良反应仅限于胃肠道，并可影响肠道微量元素、脂肪、脂溶性维生素及叶酸的吸收，故用药时应注意补充。还可影响酸性药物的吸收，如普萘洛尔、环孢多肽等，应尽量避免与其合用。
    5 多烯不饱和脂肪酸类(PUFA)
      PUFA的降脂原理主要是它能与TC结合为酯，进而促进其降解为胆汁酸而随胆汁排泄，使血清中TC浓度下降。另外还有降低TG的作用。增加PUFA的掇人量，有利于防止动脉硬化及其相关疾病。PUFA分为两大类，一类以亚油酸为主，称为N 脂肪酸族，降脂作用较弱，常配成复方制剂应用，适用于轻度高脂血症。其复方制剂有亚油酸乙酯／烟酸(益寿宁)、脉通、月见草油丸、基础磷脂／维生素E(必需磷脂)、多烯酸乙酯(多稀康丸)等。另一类是以亚麻油酸为主的鱼油类制剂，称为N一3脂肪酸族，降脂作用较N-6脂肪酸族明显，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)均属此类，目前这类制剂较亚油酸类更受重视。其中深海鱼油为天然制剂，对高脂血症有效，不良反应少。使用大剂量时可出现消化道症状。此外，出血性疾病患者禁用。
      6 胆固醇吸收的选择性抑制剂
      依泽替麦(Ezetimibe)是首个胆固醇吸收的选择性抑制剂。由美国Schefing-Plough制药公司和Merck公司联合研究开发，于2002年经美国食物药品管理局(FDA)批准首先在美国问世。可单用或与他汀类等药物联合用于各型高脂血症。其主要机制是通过影响小肠刷状缘摄取和转运胆固醇微胶粒的载体活性，抑制食物和胆汁中的胆固醇及植物固醇在小肠刷状缘的吸收，减少肠道胆固醇向肝转运，减少肝胆固醇的储存，增加血中胆固醇的清除，从而降低血清胆固醇的含量 。研究证明 ，依泽替麦(最适剂量为10 mg／d)可使血LDL-C降低18％ ～25％ ，TG降低5％ ，HDL—C升高3．5％ 。
      依泽替麦单用或联合用药，患者均能良好耐受，常见不良反应有腹痛、腹泻、乏力、关节和背部疼痛等。
      7 中药制剂
      许多中药具有一定的调脂、抗血小板聚集、抗衰老等功能，但调脂作用有限，仅少数在CHD一、二级的预防中显示确有疗效。
      7    1 脂必妥以红曲、白术、山楂、泽泻等为主要成分，其中红曲含HMG—CoA还原酶抑制剂，临床上可用于高胆固醇血症的治疗。陈巧云等 对国内杂志报道的脂必妥临床试验结果进行Meta分析，并与洛伐他汀进行对比，同时采用专家评分法对脂必妥和洛伐他汀进行总体评价。结果表明，在脂必妥3．15 g／d与洛伐他汀20 mg／d的剂量下，均为治疗高胆固醇血症的有效药物，他汀类降低TC、LDL—C的作用略强，脂必妥降低TG和升高HDL—C作用较好。在老年患者心血管事件的一级预防时，ALT升高等严重不良反应比洛伐他汀少，且价格低廉。用于轻中度混合性血脂升高的老年患者安全、经济、有效。此外，脂必妥还具有明显的降低红细胞聚集和血液黏滞作用，可显著改善患者的血液流变学及微循环。
    7．2 他汀类物质／不饱和脂肪酸(血脂康) 是从
    中药红曲中提炼精制而成，主要成分为洛伐他汀、多种不饱和脂肪酸及人体必需的氨基酸。国内已对其有效性和安全性¨。 进行了研究。近来又公布了血脂康调整血脂对CHD二级预防的疗效 。结果显示，服用血脂康1．2 g／d的剂量下，可使Tc下降13．2％ ，LDL—C下降20．2％ ，TG下降15％ ，HDL—C升高4．9％ 。CHD事件减少45．1％ ，次要事件减少31％。长期服用血脂康安全性好，不良反应少，仅见胃痛、乏力等。
    8 其他调脂药
    8．1 泛硫乙胺(Pantethine) 是辅酶A分子的组成部分。有资料证实，该药可明显降低TC、LDL—C和升高HDL。C，也有轻度降低TG作用。主要机制为加速脂肪酸的氧化，抑制氧自由基对细胞膜的破坏作用，减少和防止过氧化脂质的形成，保护细胞膜。同时增加脂蛋白酯酶的活性，促进肝对LDL和VLDL的清除，防止胆固醇在血管壁上沉积。常用剂量为200 me,／次，3次／d。本药作为一种基础调脂药物，可与其他调脂药合用，尤其适用于肝肾功能不全的患者。
      8．2 普罗布考(Probuco1) 是一种抗氧化剂，有预防和逆转AS作用。该药降低TC、LDL—C的主要机制为抑制胆固醇的合成，增加肝细胞表面VLDL受体，使VLDL清除增加，抑制氧自由基对LDL的氧化修饰及泡沫细胞的形成。不良反应有腹泻、胃胀及消化不良等。
    9 展 望
    综上所述，近年来血脂异常的药物治疗有了很大的进步。随着对脂质代谢中许多环节逐渐深入的认识，AS形成机制被进一步明确，将会有疗效更好的药物开发问世，为AS与CHD的防治发挥更为积极的作用。( 赵文新  医学研究生学报  )

高血压病合并高脂血症降压联用降脂对防治冠心病的作用
徐成斌   
北京大学人民医院


高血压病及血脂异常（又称高脂血症）为常见病，两者的患病率都在增加。高血压病患者我国已达 1亿以上，而合并血脂异常以高胆固醇血症（>=200mg/dl）类型者（本文专指）约1/3以上。高血压病和高胆固醇血症两者的性质不同但都可以引起大中型动脉发生粥样硬化斑块，导致斑块增长或者破裂出血阻塞血管，出现心血管严重并发症，例如心绞痛、心肌梗死或脑卒中等严重疾病。两者合并存在更加速粥样斑块的发生发展引发的严重心血管事件。如何减少二者合并存在时的动脉粥样硬化及心血管并发症是临床药物治疗的重要课题。
一、药物治疗降压达到靶目标
对成人的高血压病患者降压靶目标为BP<140/90 mmHg时， 若并有糖尿病患者BP<130/85mmHg时， 若并有糖尿病肾病24小时尿蛋白排出>1克的患者应控制到125/75mmHg。达标治疗可以显著减少心脏并发症、脑卒中且延缓肾功能衰竭。几个大型临床随机试验已证实往往需用2个或者2个以上的降压药物联合治疗。现常用的6种降压药物（利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂CCB、血管紧张素转换酶抑制剂ACEI、血管紧张素II受体AT1阻滞剂（ARB），α受体阻滞剂）都能有效降压，但降压机制不同、降压幅度有差异、副反应也不一样。除了α受体阻滞剂外，其余5种均有或多或少的大型临床随机试验的长期研究证明可以减少由高血压引起的心血管终点（包括心肌梗死、脑卒中及心血管死亡等）。也各有其适应症、禁忌症及相互作用等注意事项。
最近由美国国立卫生研究院(NIH)组织的一项超大规模的降压及降脂治疗预防心脏病发作试验ALLHAT(the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial)正式发表。 这项试验设计为前瞻性、随机、双盲，活性药物对照、多中心，以临床实践为基础（各种患者群与临床实践中常见的北美高血压人群一致，年龄>=55岁，至少一项其他冠心病危险的高血压患者42000余名），主要终点为冠心病死亡和非致死性心肌梗死发生率的总和。脑卒中等为次要终点，随访4-8年。研究背景为比较新型的降压药物（ACEI、CCB、α受体阻滞剂）与传统治疗药物（利尿剂、β-受体阻滞剂）的益处。α-受体阻滞剂组因心力衰竭大于利尿剂组而中途停止。最终以3组分析，利尿剂（氯噻酮12.5mg/d- 25mg/d (n=15255)），CCB(氨氯地平2.5- 10mg/d (n=9048))；或者ACEI（赖诺普利10-40mg /d）总共33357例，各组可加临床合适的其他降压药物，目标血压为<140/90mmHg。结果：利尿剂、钙拮抗剂和ACEI剂组主要终点（非致死性心肌梗死及致死性冠心病）相似，无统计学差异。但对次级终点如脑卒中、心力衰竭、糖尿病以及引起副作用3组有些不同。结论为：对高血压病患者防止非致死性心肌梗死及冠心病死亡，利尿剂较好而且价格便宜，应作为药物降压治疗选择的第一步。但是试验设计有不足之处，对本试验的初步解读可认为：
1.    降压达标是预防高血压病人心血管事件的关键。
2.    收缩压升高常见，较舒张压升高引起更多更重的心脑肾血管损害，而收缩压升高较难控制。
3.    药物联合应用可以达标，其联用中利尿剂不可缺少。
4.    长效钙拮抗剂有效而安全，不增加总死亡率、心肌梗死、肿瘤或消化道出血的风险。
5.    ACEI组与利尿剂终点差别主要在次级终点，可能ACEI对黑人及老年人收缩压控制较差有关。也与ACEI配伍不合理有关。
二、合并高胆固醇血症的患者
合并高胆固醇血症的患者也需要积极降脂达标。高血压病并有高胆固醇血症需要重点降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到《血脂异常防治建议》（中华心血管病杂志1997,25:3）对LDL-C的靶目标。
血液总胆固醇(TC)中60%~70%为LDL-C，根据大量研究包括动物实验、家族性高胆固醇血症病人、大量人群流行病学研究都证实LDL-C升高与冠心病的患病率及死亡率升高呈密切正相关，对冠心病的一级预防和二级预防试验中，充分证明，以HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）降低LDL-C，可以明显减少心血管并发症和死亡率。以5项里程碑性冠心病一、二级预防大规模临床实验（北欧辛伐他汀生存研究4S，胆固醇和心脏再发事件研究CARE，普伐他汀长期治疗缺性疾病研究LIPID，西苏格兰冠心病预防研究WOSCOPS和德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究AFCAPS/Tex-CAPS）显示与安慰剂相比降低LDL-C30%，非致死及致死性冠心病下降33%，脑卒中下降29%，心血管病死亡危险下降28%，总死亡率下降22%。还有更多的大型研究如心脏保护研究HPS也证实这一点。从冠状动脉造影研究显示降低LDL-C可见到以管腔狭窄改变反映粥样斑块进展缓慢、斑块消退表现。因此，高血压病合并高胆固醇血症患者降脂首要目标也以LDL-C为靶目标。
成人血脂的正常标准与血常规只有一个标准不同，血脂水平的正常值在不同的群体因其发生冠心病危险度不同有不同的标准。可以三把尺子来衡量：国内《血脂异常防治建议1997》，参见表1。


表1：高脂血症患者的开始治疗标准值及治疗目标值
    饮食疗法开始标准    药物疗法开始标准    治疗目标值
1.动脉粥样硬化病（-）
其他危险因子（-）    TC>5.72mmol/L
(220mg/dl)
LDL-C>3.64mmol/L
(140mg/dl)    TC>6.24mmol/L
(240mg/dl)
LDL-C>4.16mmol/L
(160mg/dl)    TC<5.72mmol/L
(220mg/dl)
LDL-C<3.64mmol/L
(140mg/dl)
2.动脉粥样硬化病（-）
其他危险因子（+）    TC>5.20mmol/L
(200mg/dl)
LDL-C>3.12mmol/L
(120mg/dl)    TC>5.72mmol/L
(220mg/dl)
LDL-C>3.64mmol/L
(140mg/dl)    TC<5.20mmol/L
(200mg/dl)
LDL-C<3.12mmol/L
(120mg/dl)
3.动脉粥样硬化病（+）    TC>4.68mmol/L
(180mg/dl)
LDL-C>2.60mmol/L
(100mg/dl)    TC>5.20mmol/L
(200mg/dl)
LDL-C>3.12mmol/L
(120mg/dl)    TC<4.68mmol/L
(180mg/dl)
LDL-C<2.60mmol/L
(100mg/dl)


流行病学研究已证实除血脂异常外，高血压，吸烟和糖尿病也属于可改变的危险因素。年龄大，男性，女性绝经期后，冠心病家族史属于不可改变的危险因素。危险因素越多，发病的可能性越大。
1.    年龄：随年龄增加，冠心病的发病增加。
2.    性别：男性发病率比女性高，在中年时约高3－4倍，绝经期后妇女发病增高，但男女之比仍在1倍左右。
3.    高血压：无论收缩压或舒张压长期增高，均使冠心病危险性增加。
4.    吸烟：危险程度与吸烟量相关，吸烟者的危险性比不吸烟者可高1倍。
5.    糖尿病与糖耐量减低：男性的冠心病危险性增高2倍，女性约高3－4倍，不论胰岛素依赖与否，危险性同样增加。
6.    冠心病家族史：直系亲属中有冠心病史，尤其有早发冠心病（指男性在55岁前，女性在65岁前发病）者，冠心病危险性增加。
7.    其他有关危险因素尚有肥胖，活动少的生活方式等。血中纤维蛋白原增高，血胰岛素抵抗、血中脂蛋白（a）增高或高半胱氨酸血症等作为冠心病危险因素的重要性正在研究中。
按上述表1中3把尺子的标准来衡量当前我国血脂异常的患者治疗达标率是较低的。据1999年京、沪、穗3大城市17家三甲医院1000例心血管、内分泌以及神经内科病人，血脂按3把尺子衡量达标率只有10%，心血管内科只有5.1%。2000年L-TAP12省市2217例高胆固醇血症患者治疗总达标率提到24.8%，冠心病达标率为15.8%（中华心血管病杂志2002:(2)）。仍有绝大部分病人血脂未达标。
血脂达标与否病人得益情况大不相同。最近发表的希腊阿伐他汀与冠心病评估研究(GREACE研究,Curr Med Res Opin. 2002,18: 220-28)，比较标准化治疗和常规治疗将LDL-C达到美国成人胆固醇教育计划NCEP II(ATP II)标准（因希腊本身尚无血脂异常的指南），对预防再发冠脉事件的效果。入选1600例高胆固醇血症的冠心病患者经饮食治疗后LDL-C >100mg/dl (2.59mmol/L)平均LDL-C 180mg/dl。年龄<70两组各800例。 标准化治疗组以阿伐他汀10-80mg/dl，常规治疗组可服用任何必要药物包括他汀类。平均随访3年，结果：标准化与常规组比较总胆固醇、LDL-C，TG以及非HDL-C下降分别为-38%比-4%，-48%比-5%，-31%比-3%，-44%比-8%。标准化治疗组95%患者达到NCEP的LDL-C目标，97%达到非HDL-C目标，98%在整个研究过程中坚持服药，阿伐他汀平均剂量24mg/d。常规治疗组3%患者达到NCEP II的 LDL-C目标。 无患者达到非HDL-C目标，14%在整个研究过程中坚持降脂治疗。两组血脂达标率有显著差异。此种差异使两组主要终点的相对危险发生大幅度改变。达标组相对危险下降如下：总死亡率43%，冠脉死亡率47%，非致死性心肌梗死59%，不稳定性心绞痛51%，心力衰竭50%，中风47%，结论：降脂达标患者得益巨大。
高血压病合并高胆固醇血症对血脂的靶目标值或正常值，与已有明确冠心病患者的衡量尺度不同，可按表中第2把尺子判断，对于这部人群降压联合降脂治疗能否获得降压以外来自降脂的益处有待证实。最近2003欧洲最大规模前瞻，随机降压联合降脂治疗的终点研究(The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial,盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验, ASCOT)。入选19342例40－79岁高血压患者SBP>160或DBP>100mmHg并有3个以上心血管危险因素。降压以氨氯地平±ACEI或β-阻滞剂±利尿剂两组各9000余例。总胆固醇（TC）>6.5mmol/L 8000余例按临床常规控制血脂。TC<6.5mmol/L10000例 各5000例随机 分到两降压组。各组5000例又分出500例开放降脂，另高血压两组各4500例，随机服阿伐他汀10mg/d 2250例，及安慰剂组2250例。试验目的是1.比较标准β-受体阻滞剂（阿替洛尔）加苄氟噻嗪和新钙拮抗剂（氨氯地平）或加ACEI （培垛普利）对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用，2. 比较高血压伴有TC(<=6.5mmol/L, 250mg/dl)的病人用他汀类（阿伐他汀10mg/d）和安慰剂对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。治疗目标：血压<140/90 mmHg，糖尿病<130/80 mmHg。降脂无固定目标。
结果： 从血脂来看为唯一因疗效好而提前终止的冠心病一级预防。一级终点以及脑卒中较对照组分别下降36%及 27%。 较过去两项冠心病一级预防WOSCOPS及AFCAPS/ Tex CAPS提前结束近2年。实际入选基线TC平均水平为212mg/dl。此种血脂水平在我国高血压人群中约占1/3。所用阿伐他汀剂量为国内常用剂量。因此，ASCOT结果比单纯降压获得额外益处，对于我国高血压患者合并轻中度高胆固醇血症者带来同时治疗的美好前景。 这项高血压临床试验仍在继续进行，而这个降脂分支的详细报道已在Lancet 2003; 361: 1149-58发表。
三、为什么高血压合并高胆固醇血症加速动脉粥样斑块发生发展及其严重并发症？
未受损害的正常动脉内皮具有抗动脉粥样硬化及抗血栓栓塞的功能。而内皮功能障碍直接导致发生动脉粥样斑块及动脉粥样硬化。动脉粥样硬化形成机制复杂，被认为是内皮受损后一个慢性炎症过程。从动脉粥样斑块到发生心血管事件大体上有3个时期，即1.斑块启动期，主要是血液中胆固醇沉积于血管壁；2.进展期，随慢性炎症进展，内膜下粥样斑块形成，核心为脂质，外周以纤维帽及基质，斑块中有炎症细胞；3.合并症期，包括斑块破裂血栓形成，在冠状动脉即导致急性冠脉综合征、不稳定心绞痛、心肌梗死及猝死。
高血压及高脂血症时，损害内皮功能促使粥样斑块形成和发展。
高血压较血压正常者动脉粥样硬化性事件增加2-4倍。可能由于高血压时肾素血管紧张素系统的主要物质血管紧张素II(AII)常常升高，而AII为强力血管收缩剂，也促进平滑肌细胞（SMC）的生长，促进粥样斑块的形成。AII也与平滑肌上特异受体结合激活磷脂酶C增加细胞内Ca2+浓度及SMC收缩，增加蛋白质合成及SMC肥厚。AII也增加SMC 脂质氧化酶的活性，增加炎症及LDL氧化。高血压也有促炎作用，增加过氧化氢及自由基形成，如血浆中超氧阴离子及氢氧离子增加。上述这些物质都减少内皮NO的形成，增加血液中的细胞向血管壁粘附及周围血管阻力。大量事实证明，血清胆固醇水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率及死亡率呈显著正相关。高脂血症时更明显损伤内皮功能。研究显示高胆固醇血症时，输注乙酰胆碱后内皮依赖性血管扩张作用减弱，代之以血管收缩。有研究显示，一般高胆固醇血症只有受体介导的NO活性受损，在严重动脉粥样硬化时，由血管切力介导的血管扩张也受损害。氧化LDL损害受体介导的一氧化氮活性，在混合型高脂血症时，NO活性受到显著影响。所以高血压、高血脂二者性质不同，都通过血管内皮损害发生动脉粥样硬化，导致相同的心血管事件。高血压及高脂血症时细胞水平内皮功能改变见示意图如下：


高脂血症                                                                                高血压

生物学性OX-LDL                                                      机械性及生物学性AII

内皮  NO    O2.-  .   



血管收缩  单核细胞粘附，血管炎症    血小板聚集  平滑肌增殖



某些降压药物如CCB, ACEI不仅扩张血管降低血压，ACEI减少AII，而AII强烈收缩血管，促进SMC生长，增加炎症及LDL氧化；CCB有降压外的抗氧化抗动脉粥样硬化效应及临床依据。两者都改善内皮功能，具有协同改善内皮功能的可能机制。
结论：高血压合并高胆固醇血症必须降压联合降脂，达到靶目标，以显著减少动脉粥样硬化冠心病的发生发展，降低心血管事件保障人民健康。


参考文献
1．    ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiote-nsin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.
2．    Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educa-tional Program goal versus 'usual' care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-8.
3．    Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastation in hypertensive pastients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations,in multicentre randomized controlled trial.  Lancet 2003;361:1149-58.

高血压病合并高脂血症降压联用降脂对防治冠心病的作用
徐成斌   
北京大学人民医院


高血压病及血脂异常（又称高脂血症）为常见病，两者的患病率都在增加。高血压病患者我国已达 1亿以上，而合并血脂异常以高胆固醇血症（>=200mg/dl）类型者（本文专指）约1/3以上。高血压病和高胆固醇血症两者的性质不同但都可以引起大中型动脉发生粥样硬化斑块，导致斑块增长或者破裂出血阻塞血管，出现心血管严重并发症，例如心绞痛、心肌梗死或脑卒中等严重疾病。两者合并存在更加速粥样斑块的发生发展引发的严重心血管事件。如何减少二者合并存在时的动脉粥样硬化及心血管并发症是临床药物治疗的重要课题。
一、药物治疗降压达到靶目标
对成人的高血压病患者降压靶目标为BP<140/90 mmHg时， 若并有糖尿病患者BP<130/85mmHg时， 若并有糖尿病肾病24小时尿蛋白排出>1克的患者应控制到125/75mmHg。达标治疗可以显著减少心脏并发症、脑卒中且延缓肾功能衰竭。几个大型临床随机试验已证实往往需用2个或者2个以上的降压药物联合治疗。现常用的6种降压药物（利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂CCB、血管紧张素转换酶抑制剂ACEI、血管紧张素II受体AT1阻滞剂（ARB），α受体阻滞剂）都能有效降压，但降压机制不同、降压幅度有差异、副反应也不一样。除了α受体阻滞剂外，其余5种均有或多或少的大型临床随机试验的长期研究证明可以减少由高血压引起的心血管终点（包括心肌梗死、脑卒中及心血管死亡等）。也各有其适应症、禁忌症及相互作用等注意事项。
最近由美国国立卫生研究院(NIH)组织的一项超大规模的降压及降脂治疗预防心脏病发作试验ALLHAT(the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial)正式发表。 这项试验设计为前瞻性、随机、双盲，活性药物对照、多中心，以临床实践为基础（各种患者群与临床实践中常见的北美高血压人群一致，年龄>=55岁，至少一项其他冠心病危险的高血压患者42000余名），主要终点为冠心病死亡和非致死性心肌梗死发生率的总和。脑卒中等为次要终点，随访4-8年。研究背景为比较新型的降压药物（ACEI、CCB、α受体阻滞剂）与传统治疗药物（利尿剂、β-受体阻滞剂）的益处。α-受体阻滞剂组因心力衰竭大于利尿剂组而中途停止。最终以3组分析，利尿剂（氯噻酮12.5mg/d- 25mg/d (n=15255)），CCB(氨氯地平2.5- 10mg/d (n=9048))；或者ACEI（赖诺普利10-40mg /d）总共33357例，各组可加临床合适的其他降压药物，目标血压为<140/90mmHg。结果：利尿剂、钙拮抗剂和ACEI剂组主要终点（非致死性心肌梗死及致死性冠心病）相似，无统计学差异。但对次级终点如脑卒中、心力衰竭、糖尿病以及引起副作用3组有些不同。结论为：对高血压病患者防止非致死性心肌梗死及冠心病死亡，利尿剂较好而且价格便宜，应作为药物降压治疗选择的第一步。但是试验设计有不足之处，对本试验的初步解读可认为：
1.    降压达标是预防高血压病人心血管事件的关键。
2.    收缩压升高常见，较舒张压升高引起更多更重的心脑肾血管损害，而收缩压升高较难控制。
3.    药物联合应用可以达标，其联用中利尿剂不可缺少。
4.    长效钙拮抗剂有效而安全，不增加总死亡率、心肌梗死、肿瘤或消化道出血的风险。
5.    ACEI组与利尿剂终点差别主要在次级终点，可能ACEI对黑人及老年人收缩压控制较差有关。也与ACEI配伍不合理有关。
二、合并高胆固醇血症的患者
合并高胆固醇血症的患者也需要积极降脂达标。高血压病并有高胆固醇血症需要重点降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到《血脂异常防治建议》（中华心血管病杂志1997,25:3）对LDL-C的靶目标。
血液总胆固醇(TC)中60%~70%为LDL-C，根据大量研究包括动物实验、家族性高胆固醇血症病人、大量人群流行病学研究都证实LDL-C升高与冠心病的患病率及死亡率升高呈密切正相关，对冠心病的一级预防和二级预防试验中，充分证明，以HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）降低LDL-C，可以明显减少心血管并发症和死亡率。以5项里程碑性冠心病一、二级预防大规模临床实验（北欧辛伐他汀生存研究4S，胆固醇和心脏再发事件研究CARE，普伐他汀长期治疗缺性疾病研究LIPID，西苏格兰冠心病预防研究WOSCOPS和德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究AFCAPS/Tex-CAPS）显示与安慰剂相比降低LDL-C30%，非致死及致死性冠心病下降33%，脑卒中下降29%，心血管病死亡危险下降28%，总死亡率下降22%。还有更多的大型研究如心脏保护研究HPS也证实这一点。从冠状动脉造影研究显示降低LDL-C可见到以管腔狭窄改变反映粥样斑块进展缓慢、斑块消退表现。因此，高血压病合并高胆固醇血症患者降脂首要目标也以LDL-C为靶目标。
成人血脂的正常标准与血常规只有一个标准不同，血脂水平的正常值在不同的群体因其发生冠心病危险度不同有不同的标准。可以三把尺子来衡量：国内《血脂异常防治建议1997》，参见表1。


表1：高脂血症患者的开始治疗标准值及治疗目标值
                          饮食疗法开始标准    药物疗法开始标准      治疗目标值
1.动脉粥样硬化病（-）
其他危险因子（-）    TC>5.72mmol/L    TC>6.24mmol/L    TC<5.72mmol/L
                    (220mg/dl)        (240mg/dl)        (220mg/dl)
                    LDL-C>3.64mmol/L  LDL-C>4.16mmol/L  LDL-C<3.64mmol/L
                    (140mg/dl)           (160mg/dl)        (140mg/dl)       
2.动脉粥样硬化病（-）
其他危险因子（+）         TC>5.20mmol/L      TC>5.72mmol/L    TC<5.20mmol/L
                    (200mg/dl)          (220mg/dl)      (200mg/dl)
                    LDL-C>3.12mmol/L  LDL-C>3.64mmol/L  LDL-C<3.12mmol/L
                    (120mg/dl)          (140mg/dl)      (120mg/dl)   
3.动脉粥样硬化病（+    TC>4.68mmol/L      TC>5.20mmol/L    TC<4.68mmol/L

                    (180mg/dl)          (200mg/dl)      (180mg/dl)
                    LDL-C>2.60mmol/L  LDL-C>3.12mmol/L  LDL-C<2.60mmol/L
                    (100mg/dl)          (120mg/dl)        (100mg/dl)




流行病学研究已证实除血脂异常外，高血压，吸烟和糖尿病也属于可改变的危险因素。年龄大，男性，女性绝经期后，冠心病家族史属于不可改变的危险因素。危险因素越多，发病的可能性越大。
1.    年龄：随年龄增加，冠心病的发病增加。
2.    性别：男性发病率比女性高，在中年时约高3－4倍，绝经期后妇女发病增高，但男女之比仍在1倍左右。
3.    高血压：无论收缩压或舒张压长期增高，均使冠心病危险性增加。
4.    吸烟：危险程度与吸烟量相关，吸烟者的危险性比不吸烟者可高1倍。
5.    糖尿病与糖耐量减低：男性的冠心病危险性增高2倍，女性约高3－4倍，不论胰岛素依赖与否，危险性同样增加。
6.    冠心病家族史：直系亲属中有冠心病史，尤其有早发冠心病（指男性在55岁前，女性在65岁前发病）者，冠心病危险性增加。
7.    其他有关危险因素尚有肥胖，活动少的生活方式等。血中纤维蛋白原增高，血胰岛素抵抗、血中脂蛋白（a）增高或高半胱氨酸血症等作为冠心病危险因素的重要性正在研究中。
按上述表1中3把尺子的标准来衡量当前我国血脂异常的患者治疗达标率是较低的。据1999年京、沪、穗3大城市17家三甲医院1000例心血管、内分泌以及神经内科病人，血脂按3把尺子衡量达标率只有10%，心血管内科只有5.1%。2000年L-TAP12省市2217例高胆固醇血症患者治疗总达标率提到24.8%，冠心病达标率为15.8%（中华心血管病杂志2002:(2)）。仍有绝大部分病人血脂未达标。
血脂达标与否病人得益情况大不相同。最近发表的希腊阿伐他汀与冠心病评估研究(GREACE研究,Curr Med Res Opin. 2002,18: 220-28)，比较标准化治疗和常规治疗将LDL-C达到美国成人胆固醇教育计划NCEP II(ATP II)标准（因希腊本身尚无血脂异常的指南），对预防再发冠脉事件的效果。入选1600例高胆固醇血症的冠心病患者经饮食治疗后LDL-C >100mg/dl (2.59mmol/L)平均LDL-C 180mg/dl。年龄<70两组各800例。 标准化治疗组以阿伐他汀10-80mg/dl，常规治疗组可服用任何必要药物包括他汀类。平均随访3年，结果：标准化与常规组比较总胆固醇、LDL-C，TG以及非HDL-C下降分别为-38%比-4%，-48%比-5%，-31%比-3%，-44%比-8%。标准化治疗组95%患者达到NCEP的LDL-C目标，97%达到非HDL-C目标，98%在整个研究过程中坚持服药，阿伐他汀平均剂量24mg/d。常规治疗组3%患者达到NCEP II的 LDL-C目标。 无患者达到非HDL-C目标，14%在整个研究过程中坚持降脂治疗。两组血脂达标率有显著差异。此种差异使两组主要终点的相对危险发生大幅度改变。达标组相对危险下降如下：总死亡率43%，冠脉死亡率47%，非致死性心肌梗死59%，不稳定性心绞痛51%，心力衰竭50%，中风47%，结论：降脂达标患者得益巨大。
高血压病合并高胆固醇血症对血脂的靶目标值或正常值，与已有明确冠心病患者的衡量尺度不同，可按表中第2把尺子判断，对于这部人群降压联合降脂治疗能否获得降压以外来自降脂的益处有待证实。最近2003欧洲最大规模前瞻，随机降压联合降脂治疗的终点研究(The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial,盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验, ASCOT)。入选19342例40－79岁高血压患者SBP>160或DBP>100mmHg并有3个以上心血管危险因素。降压以氨氯地平±ACEI或β-阻滞剂±利尿剂两组各9000余例。总胆固醇（TC）>6.5mmol/L 8000余例按临床常规控制血脂。TC<6.5mmol/L10000例 各5000例随机 分到两降压组。各组5000例又分出500例开放降脂，另高血压两组各4500例，随机服阿伐他汀10mg/d 2250例，及安慰剂组2250例。试验目的是1.比较标准β-受体阻滞剂（阿替洛尔）加苄氟噻嗪和新钙拮抗剂（氨氯地平）或加ACEI （培垛普利）对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用，2. 比较高血压伴有TC(<=6.5mmol/L, 250mg/dl)的病人用他汀类（阿伐他汀10mg/d）和安慰剂对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。治疗目标：血压<140/90 mmHg，糖尿病<130/80 mmHg。降脂无固定目标。
结果： 从血脂来看为唯一因疗效好而提前终止的冠心病一级预防。一级终点以及脑卒中较对照组分别下降36%及 27%。 较过去两项冠心病一级预防WOSCOPS及AFCAPS/ Tex CAPS提前结束近2年。实际入选基线TC平均水平为212mg/dl。此种血脂水平在我国高血压人群中约占1/3。所用阿伐他汀剂量为国内常用剂量。因此，ASCOT结果比单纯降压获得额外益处，对于我国高血压患者合并轻中度高胆固醇血症者带来同时治疗的美好前景。 这项高血压临床试验仍在继续进行，而这个降脂分支的详细报道已在Lancet 2003; 361: 1149-58发表。
三、为什么高血压合并高胆固醇血症加速动脉粥样斑块发生发展及其严重并发症？
未受损害的正常动脉内皮具有抗动脉粥样硬化及抗血栓栓塞的功能。而内皮功能障碍直接导致发生动脉粥样斑块及动脉粥样硬化。动脉粥样硬化形成机制复杂，被认为是内皮受损后一个慢性炎症过程。从动脉粥样斑块到发生心血管事件大体上有3个时期，即1.斑块启动期，主要是血液中胆固醇沉积于血管壁；2.进展期，随慢性炎症进展，内膜下粥样斑块形成，核心为脂质，外周以纤维帽及基质，斑块中有炎症细胞；3.合并症期，包括斑块破裂血栓形成，在冠状动脉即导致急性冠脉综合征、不稳定心绞痛、心肌梗死及猝死。
高血压及高脂血症时，损害内皮功能促使粥样斑块形成和发展。
高血压较血压正常者动脉粥样硬化性事件增加2-4倍。可能由于高血压时肾素血管紧张素系统的主要物质血管紧张素II(AII)常常升高，而AII为强力血管收缩剂，也促进平滑肌细胞（SMC）的生长，促进粥样斑块的形成。AII也与平滑肌上特异受体结合激活磷脂酶C增加细胞内Ca2+浓度及SMC收缩，增加蛋白质合成及SMC肥厚。AII也增加SMC 脂质氧化酶的活性，增加炎症及LDL氧化。高血压也有促炎作用，增加过氧化氢及自由基形成，如血浆中超氧阴离子及氢氧离子增加。上述这些物质都减少内皮NO的形成，增加血液中的细胞向血管壁粘附及周围血管阻力。大量事实证明，血清胆固醇水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率及死亡率呈显著正相关。高脂血症时更明显损伤内皮功能。研究显示高胆固醇血症时，输注乙酰胆碱后内皮依赖性血管扩张作用减弱，代之以血管收缩。有研究显示，一般高胆固醇血症只有受体介导的NO活性受损，在严重动脉粥样硬化时，由血管切力介导的血管扩张也受损害。氧化LDL损害受体介导的一氧化氮活性，在混合型高脂血症时，NO活性受到显著影响。所以高血压、高血脂二者性质不同，都通过血管内皮损害发生动脉粥样硬化，导致相同的心血管事件。高血压及高脂血症时细胞水平内皮功能改变见示意图如下：


高脂血症                                                              高血压

生物学性OX-LDL                                                机械性及生物学性AII

                      内皮  NO    O2.-  .   



            血管收缩  单核细胞粘附，血管炎症    血小板聚集  平滑肌增殖



某些降压药物如CCB, ACEI不仅扩张血管降低血压，ACEI减少AII，而AII强烈收缩血管，促进SMC生长，增加炎症及LDL氧化；CCB有降压外的抗氧化抗动脉粥样硬化效应及临床依据。两者都改善内皮功能，具有协同改善内皮功能的可能机制。
结论：高血压合并高胆固醇血症必须降压联合降脂，达到靶目标，以显著减少动脉粥样硬化冠心病的发生发展，降低心血管事件保障人民健康。


参考文献
1．    ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiote-nsin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.
2．    Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educa-tional Program goal versus 'usual' care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-8.
3．    Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastation in hypertensive pastients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations,in multicentre randomized controlled trial.  Lancet 2003;361:1149-58.

心血管事件的二级预防：抗血小板治疗药物越“先进”越完美吗？Antiplatelet Therapy for Secondary Prevention of Cardiovascular Events: More “Advanced” Drug， More Perfect?

抗血小板药物是心血管疾病治疗的一个重要组成部分，抗血小板治疗也一直是心血管医学界的研究热点之一。最近召开的2004年欧洲心脏病学会（ESC）年会上对抗血小板药物进行了最新总结，专家们毫无疑问肯定了阿司匹林的基础性地位，并对临床实践中共识指南未得到贯彻及阿司匹林的应用不足等表示忧虑。ESC抗血小板制剂应用专家共识报告中推荐阿司匹林可单药“用于预防性抗血小板获益/风险比良好的所有临床情况”，关于氯吡格雷则认为其作用虽然可能略优于阿司匹林，但无统计学意义的确定优势，他们推荐氯吡格雷75mg/日作为不能耐受低剂量阿司匹林患者的替代治疗药物。会议结果还明确指出了药物抵抗广泛存在，包括新药氯吡格雷，而且其发生率甚至是相近的（据最新统计，氯吡格雷抵抗的发生率可达25%），因此不应该仅以药物抵抗为理由而放弃阿司匹林或氯吡格雷的治疗。以阿司匹林为基础治疗，必要情况下辅以氯吡格雷等新药，这就是本届ESC会议对心血管事件二级预防策略的结论。而关于一级预防的问题，ESC的专家们似乎对“神奇药丸”Polypill（含有阿司匹林、b受体阻滞剂、他汀类和ACE抑制剂的复方药物）的作用更感兴趣。 近年来，人们围绕新药氯吡格雷进行了一系列大型临床试验，欲证明其为缺血性心血管事件二级预防的新一代主导药物——虽然研究结果并不令人沮丧，但这是否能够撼动长久以来抗血小板治疗中阿司匹林的基石地位呢？为获取设想中的更好疗效，盲目增加新药的剂量和使用时间究竟会有什么意义？甚至把昂贵的新型药物作为基础治疗的选择？ 职业精神强烈的临床医生们不会只喜欢使用最新最贵的药物，他们希望为病人找到最佳的治疗方案，当然还要考虑经济性。从这个角度考虑，可能大多数人都会希望机理不同的老药和新药能相辅相成，并不断确立最佳的治疗指南，以期创造出更佳的治疗水平。本期焦点将重点回顾有关氯吡格雷和阿司匹林的若干临床试验引起的争论，为心血管事件二级预防方案的制定提供些许参考。 [全文] 导航：小疗效vs.大花费——PCI术后长期应用氯吡格雷的意义受质疑 MATCH研究：比赛规则引起争论 阿司匹林基石地位难以动摇，氯吡格雷辅助治疗仍显益处 小疗效vs.大花费——PCI术后长期应用氯吡格雷的意义受质疑 Long-term Clopidogrel Questioned Post-PCI 近两年发布的PCI-CURE和CREDO试验似乎想证明经皮冠脉介入（PCI）术后长期使用氯吡格雷是明智之举，然而最近在3份不同的杂志上都出现了对这些试验结果表示疑问的文章。这些文章均表示这种做法“将大量的经济资源用在了一个效费比不高的地方”。 PCI-CURE是CURE试验的一个亚组研究，考察PCI术后患者在阿司匹林治疗基础上长期（7个月）加用氯吡格雷的二级预防疗效；CREDO试验则主要检验了PCI术后在阿司匹林治疗基础上使用氯吡格雷1年后的疗效。 反对长期使用氯吡格雷的意见首先是由2004年5月刊的《欧洲心脏杂志》上的一篇述评提出的，《新英格兰医学杂志》（2004年5月13日）和《美国心脏病学会杂志》（2004年4月7日）两份刊物上的读者来信部分也有相关内容。 “皇帝的新衣”再现 The Emperor’s New Clothes revisited 在《欧洲心脏杂志》上的名为“皇帝的新衣再现”的述评中，Peter Eriksson博士（瑞典Umea大学医院）分析了PCI-CURE和CREDO试验的结果，推论“在进行PCI治疗几个月后使用氯吡格雷治疗并不会对死亡率造成影响，对心梗的效果还存在疑问，并且将大量的经济资源用在了一个效费比不高的地方”。 Eriksson提到在PCI治疗之前使用氯吡格雷确实能减少主要缺血性事件的发生，效费比较高，但是他坚持认为“并没有数据支持在PCI治疗后最初的几个月之后继续使用氯吡格雷治疗。” 在PCI-CURE和CREDO试验中，PCI治疗前和治疗后几个月都使用了氯吡格雷，对照组只是在PCI治疗后四周服用了氯吡格雷。Eriksson说“除了在PCI治疗前使用氯吡格雷能带来好处外，不能确定治疗后长期使用氯吡格雷能带来什么额外的好处”。而且“操作前使用血小板抑制药物所带来的持续性效果不能被除外”。 Eriksson认为在PCI治疗4周之后，“在PCI-CURE和CREDO试验中，继续使用氯吡格雷治疗与使用安慰剂相比对减少死亡和心肌梗死并没有明显的优势。”他补充说PCI-CURE试验的受试者都来自于 CURE试验，尽管在PCI-CURE试验中需要再次介入治疗的患者较少，但是在CURE试验中长期使用氯吡格雷并没有减少所需的介入治疗。所以“没有确切的证据证明氯吡格雷能够减少所需的血运重建操作。” 他计算道：“在CREDO试验中，为了在PCI治疗后4周到12个月内预防1例心肌梗死，需要接受治疗的人数大约是90。而在PCI-CURE试验中，为了在PCI治疗后1个月到8个月内预防1例心肌梗死，需要接受治疗的人数大于580。”他计算出如果为了在PCI治疗1个月后减少心梗的发生而使用氯吡格雷的话，每减少1个心梗患者，在CREDO试验中花费是5.4万欧元，而在PCI-CURE试验中是24万欧元。而且由于使用氯吡格雷造成的出血并发症的增加会进一步削弱用药的好处。 他指出，虽然长期用药的好处 “微不足道”，但在PCI治疗后长期使用氯吡格雷的做法却被医生广泛接受。 “PCI-CURE和CREDO试验的大名鼎鼎的主持者们大力推荐这种治疗方案……市场推广工作有力而且无孔不入”，他遗憾地表示：“医生们未经仔细考虑就接受了他人的意见。” Eriksson还对CURE试验结果表示怀疑 Eriksson also challenges CURE results 虽然不是《欧洲心脏杂志》上文章的主题，Eriksson告诉记者他也不赞成像CURE试验中的做法那样，在急性冠脉事件发生之后长期（首发事件3个月以后）使用氯吡格雷。他说“那样做很昂贵但效果却不大”。“在CURE试验中唯一能预防的就是心梗（具统计学意义），而且在减少的15例心梗中有12例是在首发事件后3个月之内体现的，”他补充道。 PCI-CURE 和 CREDO试验作者的回应 PCI-CURE and CREDO authors respond PCI-CURE试验的研究者Shamir Mehta博士（安大略省汉密尔顿McMaster大学）告诉记者Eriksson对PCI-CURE和CREDO试验中一部分时间的数据进行的解读是有缺陷的。他辩解说：“那些在早期发生临床事件的患者并没被纳入到试验的进一步研究中，这样做的结果是随着试验的进行，可能发生临床事件的患者的比例逐渐降低了。而且越到后来，试验中的低危患者所占的比例越大。”他指出：“如果孤立地看待试验晚期的数据，这两个因素都使我们能发现两组之间差别的可能性降低了。所以，除非试验的设计方案就让人能够对试验的部分时间内或者亚组的数据进行分析，否则我们在解读一项试验的结果时，最好还是把试验的整体结果作为评价对象。” CREDO试验的主持者Steven Steinhubl博士（北卡罗来纳大学）说 “Eriksson的想法意味着在PCI手术前后发生心梗的患者，如果再次发生了心梗、卒中或者在6个月后死亡，这些事件都不是应该加以预防的重要临床事件。” Eriksson回应了这些评论，说他的计算是为了最乐观地估计孤立的长期治疗所能带来的好处。他补充道：“因为卫生经济资源是有限的，在得到更好的数据之前，我们必须强烈地质疑长期使用氯吡格雷的做法。很显然PCI-CURE和CREDO试验的研究者应该开放自己的数据库让整个医学界评判长期使用氯吡格雷治疗的真实效果。” 《新英格兰医学杂志》和《美国心脏病学会杂志》的读者来信 New England Journal of Medicine and Journal of American College of Cardiology letters 在《新英格兰医学杂志》的读者来信中，Anthony Steimle博士（北加州Kaiser Permanente医院）对之前的一篇述评提出了质疑。这篇由Richard A Lange和L David Hillis博士（得克萨斯大学西南医学中心）撰写的述评认为根据CREDO和PCI-CURE试验的结果，应该建议所有接受PCI治疗的患者在治疗后9到12个月内服用氯吡格雷。 Steimle反驳说，在这些试验中氯吡格雷在1个月后所表现出来的益处都是不明显的。他计算的结果显示在CREDO试验中如果在经皮冠状动脉介入治疗后长期使用氯吡格雷，每减少1例死亡需要花费70万美元，每减少1例临床事件发生需要花费12万美元。“正式的费用-效果分析可能得出不同的数字，但是基线数据是相似的。在目前许多患者需要支付所有或者部分医疗费用的情况下，我们应该考虑一下这样使用他们的医疗预算是否合适，”他总结道。 Lange和Hillis回应说CREDO试验显示长期使用氯吡格雷确实有好处，并表示“如果医疗保障机构发现这样的治疗不具备好的效费比，它有责任告知它的成员它不会支付这项治疗的费用，尽管这项治疗已经被证实是有效的。每个成员就得自己决定是否愿意自己支付治疗所需的费用。” 在《美国心脏病学会杂志》的读者来信中，Yoseph Rozenman博士（以色列Wolfson医学中心）对James E Tcheng和Mark Campbell博士（北卡罗来纳Durham，杜克大学）在先前的一篇述评中提出的建议表达了不同意见。这篇述评提出基于CREDO和PCI-CURE试验的结果，氯吡格雷应该在PCI治疗后持续使用1年时间。Rozenman声称“氯吡格雷在PCI-CURE和CREDO试验中表现出来的益处大部分来自于在PCI治疗之前的使用，而不是来自于在PCI治疗之后的持续1年的使用”，而且“在PCI治疗1月后持续使用氯吡格雷是否有任何好处还不清楚”。 Tcheng则回答说“要考虑治疗的经济性并不是就不考虑治疗的效果了……制订治疗方案时应该保证那些可以从中获益的患者得到最好的治疗。” 其他的评价 Other Comments 在一篇先前的文章中，Umesh Khot博士（印第安纳州Heart Physicians医院）和Steven Nissen（俄亥俄州克利夫兰诊所）对氯吡格雷在CURE试验中表现出来的有效性也提出了疑问。 Khot说：“如果在全球范围内所有的接受PCI治疗的患者都长期使用氯吡格雷，也许会减少几千例心梗的病例，但是会增加这几百万患者数十亿美元的花费。作为医生，我们有责任意识到广泛地应用这种效果不大的治疗方法可能会给患者和社会带来极重的经济负担。简单地说我们不能继续忽视费用问题了。” Top MATCH研究：比赛规则引起争论 Game， Set， and MATCH: Rules Brings Debates 在第13届欧洲卒中会议上神经科医师们对MATCH试验的结果进行了讨论，内容包括如何将这项结果用于卒中的二级预防以及这项结果将如何影响正在进行中的其他试验等。 MATCH试验将7599名高危的卒中患者随机分配到阿司匹林75mg每天治疗组和安慰剂治疗组。两组患者都同时服用氯吡格雷75mg每天1次，试验持续了18个月。 联合用药的患者出现主要终点事件的相对风险仅仅减少了6.4%（P=0.244）。但是与服用氯吡格雷和安慰剂的患者相比，服用两种药物的患者中发生危及生命的出血并发症的比例几乎提高了一倍。重要的是，在MATCH试验中发生的危及生命的出血中约有一半是颅内出血。“与心脏科的情况完全相反，”MATCH试验的报告者，Hans-Christoph Diener教授（德国埃森大学）说，“这就是我们为什么要在自己的患者人群中进行我们自己的试验的原因。” 讨论内容的一个重点是氯吡格雷是否应该在MATCH试验中作为对比药物使用，因为临床工作中一般都是在开始时先使用阿司匹林，再加用氯吡格雷。争论的焦点还包括哪些药物是对卒中进行二级预防的合适药物，以及是否存在一个较短的时间窗，在这个时间窗内合用阿司匹林和氯吡格雷将给患者带来好处而不会有太多的出血并发症。 应该把氯吡格雷作为参照药物吗？ Should clopidogrel have been the comparator? 在Sanofi-Synthelabo公司的卫星会上谈到MATCH试验的原理和设计时，Didier Leys博士解释为什么不采用标准的以阿司匹林为基础的卒中二级预防方案：“我们已经有很强的证据证明氯吡格雷对有卒中史的患者来说比阿司匹林好。我们对参照药物的选择问题进行了许多讨论，由于CAPRIE试验的亚组分析已经证明氯吡格雷比较好，我个人认为从伦理学方面考虑应该选择氯吡格雷。” 但是其他与会者意见不同。一个英国专家说：“我对你选择氯吡格雷作为参照药物的理由不能完全同意。”他问道：“如果我们把这个试验结果带回去，那遇到一个同时服用氯吡格雷和阿司匹林的患者该怎么办？我们应该告诉他们停用氯吡格雷还是停用阿司匹林？我们应该如何同患者就此事进行沟通？” 另一位参与MATCH试验的神经科医师，Donald Easton博士（罗德岛Providence布朗医学院）告诉记者：“从我个人来讲，[在MATCH试验中]我会选择阿司匹林作为参照药物。” “如果我们在MATCH试验中将阿司匹林作为参照药物，而结果显示这样也能像CURE试验一样带来终点事件发生的风险减少20%的好处，那么出血并发症的轻度增加就是一个可接受的代价。我想这种可能性是存在的，”Easton说。 但是他也指出：“我们应该思考为什么在MATCH试验中在氯吡格雷的基础上添加阿司匹林后相对风险只减少了6.4%，而先前预计的是14%。” 他说关于此事可能的解释有很多，最可能的原因是将两种抗血小板药合用会产生封顶效应。 是否存在适合氯吡格雷/阿司匹林联合治疗的时间窗? Is there a time window of benefit for clopidogrel/aspirin combo? 在报告了MATCH试验后，Diener说可能存在一个三个月的“时间窗”，在这个时间窗内对卒中患者同时使用氯吡格雷和阿司匹林带来的好处将大于增加出血并发症的风险。但是要证明这一点很困难，因为出血是一种长时间持续不变的功能。Peter Rothwell博士（英国牛津Radcliff 医院）建议分析MATCH试验进行三个月时的数据，看出血并发症的发生率是多少将有助于回答这个问题，Diener对此表示同意。 Top 阿司匹林基石地位难以动摇，氯吡格雷辅助治疗仍显益处 Aspirin Always Have Been Foundation Stone， Adjuvant Therapy with Clopidogrel Remains Benefits 阿司匹林依然是预防心血管事件进行抗血小板治疗的基础选择，这已经是心血管医学界的共识。阿司匹林已成为心血管疾病防治之大厦的重要基石之一，试图抽出或替换基石的尝试显然是危险的。而不断出现的循证医学新证据，还将使经典老药阿司匹林的传奇继续下去。 联合用药带来的更强疗效永远会吸引临床医生们，而MATCH试验的结果似乎给阿司匹林与氯吡格雷的联用蒙上一层阴影，但有关主辅药的争论依旧在继续。已有大量循证医学证据表明，在以阿司匹林为基础的抗血小板治疗上，适当辅以氯吡格雷等新药，大都能带来更佳的疗效。近期发布的一些小型研究结果也继续证实了氯吡格雷辅助阿司匹林治疗带来的益处。联合用药疗效提高的同时，出血性并发症的潜在危险性也必然升高，如何平衡效益与风险也许是抗血小板治疗领域一个永恒的主题。 大型荟萃分析研究支持阿司匹林广泛用于缺血性事件的一、二级预防 Meta-analyses Supports Use of Aspirin in Primary and Secondary Prevention of Ischemic Vascular Events 2004年4月刊的《心血管回顾与报告》杂志(Cardiovascular Reviews & Reports)上发表的一篇文章中描述了近期完成的两个大型的荟萃分析，作者Steven M. Weisman依据研究结果得出结论：“阿司匹林具有良好的效益－风险比，应该在高风险人群中广泛应用。” 有关阿司匹林二级预防的荟萃分析包括6个临床试验，纳入了6300名患者。分析结果表明，阿司匹林治疗人群的全因死亡率与对照人群相比降低了20%。而心肌梗死和其他血管事件则均降低达30%（P<0.001），这也证实了阿司匹林二级预防降低死亡率与心梗等心血管事件的降低有直接关系。卒中的分析仅纳入了2个试验，阿司匹林治疗组卒中率降低了20%（P＝0.07）。 一级预防的荟萃分析则包括5个临床试验，55 580名病人，主要分析对心肌梗死的一级预防。结果表明阿司匹林治疗人群比对照人群降低心梗发生率达32%，其他血管事件亦降低15%。 在不良事件方面，二级预防的荟萃分析中阿司匹林治疗人群胃肠道事件显著增多，但相对于6300人的总人数，阿司匹林治疗人群仅有41名出现胃肠道事件（对照人群为17名），而且均可被有效控制，无一例导致死亡。在一级预防荟萃分析中，阿司匹林治疗人群中出血性卒中发生率较高，为50例（n＝19 237），对照人群为27例（n=17 553）。（表1.阿司匹林二级预防：研究结果显示的心血管事件风险比） 最后，作者指出，与美国心脏协会和美国预防医学工作组的指南相一致，新的循证医学证据表明阿司匹林特别适用于高危人群冠脉事件的一、二级预防，其心血管保护作用远高于其使用风险。 CEA术前氯吡格雷与阿司匹林联用可减少术后微栓子的形成 Clopidogrel plus aspirin before CEA cuts postsurgical microemboli 发表于2004年3月刊《Circulation》杂志的一个小型试验结果表明，在颈动脉内膜剥脱术（CEA）前的阿司匹林常规治疗上加用氯吡格雷，可以进一步减少术后颅内多普勒超声探测可见的栓子数量（表2.主要试验结果）。 第一研究者Dr. David A Payne(英国Leicester大学)总结说：“该研究首次表明了CEA病人发生术后栓塞的可能性可以通过术前抗血小板治疗而显著降低，而且出血性并发症危险并不升高。”但他也表示术后栓子形成的减少是否能够转化为实际卒中事件的减少，仍需多中心的随机临床试验（阿司匹林基础治疗加安慰剂或氯吡格雷）予以证实。 在附随的一篇述评中，Dr. James J Ferguson(得克萨斯健康科学中心)对于试验中氯吡格雷组有30%出现皮肤缝合时间显著延后（>40分钟，对照组仅有8%）表示忧虑，虽然出血并发症并未增加，他还是怀疑“这在现实情况中是不易被接受的”。在进一步展开决定性临床试验之前，Ferguson认为有关微栓子的判定标准应该放宽一些，也许采用MRI观察是否有栓子造成实质性脑损伤作为试验终点更具临床意义。 CARESS试验：阿司匹林联合氯吡格雷预防急性颈动脉狭窄患者发生卒中？ CARESS: Aspirin plus clopidogrel to prevent stroke in acute carotid patients? 导致争议的MATCH试验结果发布后一周，新的CARESS试验结果的宣布又表明，阿司匹林与氯吡格雷联用有助于近期出现TIA症状或卒中的颈动脉狭窄患者预防早期复发性卒中。 该研究入选了约100名颈动脉狭窄大于50%的患者，且均曾有TIA或缺血性卒中症状。 研究者Dr. Hugh Markus（伦敦圣乔治医院）说：“我们对待近期卒中风险的方式必须有别于卒中的长期预防。”试验主要终点为第7天时微栓子显示阳性的患者百分比，研究结果显示，阿司匹林与氯吡格雷联合用药组比阿司匹林加安慰剂组的主要终点相对危险度下降了37.3%（P=0.011），而且联合用药组的出血事件并未增加。Markus还说：“虽然该试验未以临床事件作为终点，但联合用药组的TIA症状和卒中发生率都明显较低。”

75%的糖尿病患者死于血栓性疾病

    　　随着人类生活方式和饮食习惯的改变,以及人口的老龄化,糖尿病已成为人类健康的主要威胁之一。统计资料显示,目前确诊的糖尿病患者已超过1.5亿,而更多的糖尿病患者由于未及时检查尚不知情。

    　　糖尿病人群是心血管疾病的高危人群,初诊糖尿病患者2/3存在血脂异常,1/2存在心血管疾病,1/3存在高血压,糖尿病患者死于心血管疾病的危险较正常人群高2~4倍。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP-ATPⅢ)指出:糖尿病是冠心病的等危症。由于75%的糖尿病患者最终的死亡原因是血栓性疾病(冠心病和脑梗死等),因此防治血栓性疾病是糖尿病患者最重要的治疗目的之一。

    　　糖尿病患者血栓性事件高发生率、高死亡率的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成,其中血小板功能占有重要地位。体外研究显示,糖尿病患者的血小板对促血小板聚集剂反应性极高,其主要原因在于血栓素的产生明显增多。研究同时发现,2型糖尿病合并心血管疾病者体内血栓素有过度合成现象。

    　　阿司匹林通过阻断环氧合酶(COX)进而抑制血小板合成血栓素,从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。作为心脑血管事件防治的基石,阿司匹林在糖尿病人群中同样是最基本的药物之一。

   

    中国新版指南

    　　2004年《中国糖尿病防治指南》在慢性并发症部分提及阿司匹林可应用于糖尿病心血管并发症的治疗及二级预防。随着近年大量循证医学证据的积累,抗血小板治疗已受到越来越多的关注。

    　　2008年新版《中国2型糖尿病防治指南》对抗血小板治疗的建议具有如下特点:

    　　1. 新指南在糖尿病慢性并发症部分单列出一个专题,对糖尿病患者的抗血小板治疗进行集中和系统的阐述,以便于临床医师全面掌握治疗要点。

    　　2. 基于国内外循证医学证据,新指南对糖尿病患者的抗血小板治疗提出了具体建议(见表1)。

    　　3. 根据新指南的推荐,临床应用可将之简化为:对于40岁以上、无禁忌证的糖尿病患者推荐使用阿司匹林;对于30~40岁有心血管危险因素的糖尿病患者,也应推荐使用阿司匹林;对于急性冠脉综合征和冠脉支架置入者,需要早期联合使用阿司匹林和氯吡格雷。

   

    ADA新版指南

    　　2008年美国糖尿病学会(ADA)新版指南中的抗血小板治疗章节延续了2007版指南的推荐,同时对下述两点建议进行了更新:

    　　1. 阿司匹林用于1型糖尿病患者心血管事件一级预防的推荐等级由C级提升至A级

    由于迄今为止的随机对照临床研究主要以2型糖尿病患者为对象,1型糖尿病患者的数量相对较少,因此在早期指南中虽然推荐 1型糖尿病伴有一项危险因素者应使用阿司匹林作为心血管事件的一级预防措施,但推荐等级为C级。基于对1型糖尿病心血管并发症危害的日益重视,以及对其发病机制和阿司匹林作用的深入研究,新版指南将这一推荐的级别提升到A级。

    　　2. 新增推荐指出视网膜病变不是阿司匹林治疗禁忌证

    　　对伴视网膜病变的糖尿病患者,许多医师担心抗血小板治疗可能导致眼部出血。但新指南指出:阿司匹林治疗不会增加视网膜出血危险,因此视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌证(A级推荐)。

    　　这一推荐是基于糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)的结果,该研究为一项多中心随机对照临床研究,共纳入3711例伴有轻至重度非增生性或早期增生性糖尿病视网膜病变的患者,治疗组服用阿司匹林325 mg,2次/天。随访时间超过5年。结果显示,与安慰剂组相比,阿司匹林组玻璃体/视网膜前出血率无显著差异(P=0.43)。

   

    2007年阿司匹林研究新证据

    　　除两部指南外,2007年还有两项针对阿司匹林的研究结果值得关注。

    　　长期服用(24年)阿司匹林降低死亡危险

    　　针对女性主要慢性病危险因素的大规模前瞻性临床研究——护士健康研究(NHS),共纳入全美11个州12万余名年龄介于30~55岁的注册护士,迄今随访时间已达31年。2007年公布的中期报告结果显示,长期使用阿司匹林(24年)可使女性全因死亡危险显著降低25%,心血管死亡、冠心病死亡和卒中死亡危险均显著降低38%。

    　　阿司匹林是与儿童免疫接种和戒烟一样有效的预防措施

    　　2007年美国预防服务工作组对美国目前经常使用的25项疾病预防措施进行健康获益和经济效益学的评估。结果显示,阿司匹林(男≥40岁、女≥50岁)、儿童免疫接种和戒烟并列为目前最有效的预防医学措施,明显优于对高血压、糖尿病和肥胖筛查的效果。其中儿童免疫接种和戒烟已广为人知,而人们对阿司匹林的认识还远远不足。

   

    小结

    　　重视预防的现代医学模式赋予了具有109年历史的阿司匹林第二个春天。

    　　2007年Lancet杂志发表的阿司匹林可降低结肠癌发病率的研究报告进一步激起了人们对这一百年老药的兴趣。ASCEND、J-PAD和POPODAD等多项糖尿病患者应用阿司匹林的随机对照临床研究正在进行中。

    　　相信随着更多循证医学证据的积累,价廉物美的阿司匹林将使更多中国人获益。
    表1 新版《中国2型糖尿病防治指南》抗血小板治疗建议 二级预防 具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75~162 mg/d作为二级预防措施。
一级预防 心血管危险增高的糖尿病患者应用阿司匹林75~162 mg/d作为一级预防措施,心血管危险包括年龄超过40岁或合并下列任何一项危险因素:心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿;30~40岁的糖尿病患者,尤其是伴有其他心血管危险因素的人群,也应考虑阿司匹林治疗。
其他抗血小板药物的联合或替代治疗 对于严重和进展性心血管疾病患者,可联合应用阿司匹林和氯吡格雷。对阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者,可使用氯吡格雷等其他抗血小板药物作为替代治疗。
21岁以下人群阿司匹林的应用问题