难治性高血压
1、定义：在应用改善生活方式和至少3种抗高血压药治疗的措施持续3个月以上，,仍不能将收缩压和舒张压控制在目标水平时，称为难治性高血压（或顽固性高血压）。
要点：    难治性高血压的原因
未察觉的继发原因
 治疗依从性差
  仍在应用升血压药物
改善生活方式失败
—体重增加
—重度饮酒
  容量负荷过重
—利尿剂治疗不充分
—进展性肾功能不全
—高盐摄入
假性难治疗性高血压的原因
  单纯性诊所（白大衣）高血压
  病人胳膊较粗时未使用较大的袖带
2、 难治性高血压的原因：
    可能的原因包括未查出的继发原因；降压治疗依从性差；仍在应用升压药（口服避孕药，肾上腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等）；改善生活方式失败（体重增加，重度饮酒）；容量负荷过重（利尿剂治疗不充分，进展性肾功能不全，高盐摄入）。假性难治性高血压的原因常见为单纯性诊所（白大衣）高血压；测压方法有问题（病人上臂较粗时未使用较大的袖带）。
3、 处理原则
    找出原因处理后，仍无效果时，基层医生应把难治性高血压病人转至高血压专科进行治疗。在所有努力失败后，在进行严密观察下停用现有降压药，重新开始应用一种新的简单的治疗方案可能有助于打破这种恶性循环。

顽固性高血压治疗对策
纪宝华
北京协和医院


既往对顽固性高血压的诊断标准不统一导致各家报导的患病率各异，5~15%不等。根据Kaplan和JNC VI（1997）的诊断标准，高血压病人经联合三种足量降压药物治疗（其中应包括利尿剂）血压仍不能降到140/90mmHg以下者；或单纯收缩期高血压不能使收缩压降低至140mmHg以下者[1]。这部分病人由于治疗效果不满意，常被转至专家门诊会诊。

Gifford RW Jr等[2](1988)提出一套顽固性高血压的诊断规则系统：
病人的依从性如何
否　　　　　　是
　　治疗方案是否足够
　　否　　　　　　是
　　有无药物间干扰
　　否　　　　　是
有无假性高血压可能
是            　　否　　　　
　　是否是白大衣高血压
　　是              否
　　是否已除外继发性高血压
　　是　　　　　　　　　否
　　  根据经验改变治疗方案　　
　　↓　　　　　    ↓　　　　　　　　　　
　　血压控制达标　  血压未能被控制
　　↓
                  评估机制、恰当的改变治疗方案

文献中尚有许多诊治方案，大同小异，由于侧重不一。前后秩序稍有差别。


Gifford RW Jr.(1978)就认为如果根据上述规则系统来诊治，真正符合顽固性高血压的病人应该是很少见的，而现在又增加了血管转换酶抑制剂(ACEI)､血管紧张素受体阻滞剂(ARB)､钙通道阻滞剂(CCB),和新的受体阻滞剂等强有力的降压药应该低于1%｡综合各家多年来的经验建议根据以下步骤对顽固性高血压病人进行诊断和治疗。


1.    明确诊断
正确的测量血压，首先血压计要准确。严格说“白大衣高血压”是指未经治疗的人在医生诊所里测血压高于正常，而在日常生活中自测血压正常，这种情况无需降压药物治疗，仅需改变生活方式，定期复诊，不能称顽固性高血压。Brown MA (2001)[3]对转诊的顽固性高血压病人首先进行动态血压监测(ABPM)发现其中25%血压是正常的，可省去很多麻烦。

2.    病人是否按医嘱治疗
最常见的原因是病人顺从性不好，未能按医嘱治疗｡临床医师遇到顽固性高血压病人首先应考虑这个问题。病人对治疗效果有怀疑？药价太贵？是否药物有副作用不能坚持治疗，尤其是病人难以启齿的问题，如：性欲减退和阳痿等。医师应尽量注意这些问题，搞好医患关系，取得病人信任和合作，提高坚持治疗的自觉性。对药物要扬长避短，对病人要因人而异，采取个体化治疗。
3.    外源性物质的干扰
外源性物质涉及许多种类,有的能直接升高血压(如麻黄素，肾上腺素)，有的是干扰降压效果(如消胆胺)。有的是合法的，可以从药房不用处方购买(如鼻通)，有的是违禁毒品(如可卡因､苯丙胺､海洛因等)。食盐过多，尤其对盐敏感患者可降低多数降压药的疗效。有的物品不为人们或医师们所熟悉的常可影响血压升高导致顽固性高血压，如Lake(1990)[4]报道106种产品(主要是感冒药､减肥药)中含盐酸苯丙醇胺(Phenylpropanolamine,PPA)，后者的分子结构与苯丙胺､内生儿茶酚胺､麻黄素等相似，广泛用于鼻通､上感､止咳､减肥､降低食欲和提神等病症，几乎是家庭的常备药，报道142例发生严重高血压，甚至发生脑卒中和心血管事件｡
育龄妇女高血压患者都要注意是否服用避孕药，大多数妇女口服避孕药可使血压轻度升高。Laragh报导4～5%可达高血压水平，少数妇女可突然发生严重高血压，甚至恶性高血压。发病机制不详可能与雌激素能增加肾素基质的合成有关。新的复合型口服避孕药雌激素的含量较低，发生高血压者较少。目前，对吸烟妇女，年龄>35岁，肥胖者尽量采取其他避孕措施。避孕药性高血压一般在停药3个月后血压应恢复正常，如半年后仍不正常应考虑其它原因。
慢性饮酒，每日>30ml白酒的大量饮酒可致血压升高。发病机制可能与交感神经兴奋增加,改善细胞膜通透性使钙离子进入细胞内.一般建议，高血压病人勿饮酒。
随着生活改善和优越的医疗条件，人群寿命较前延长了许多，老年易同时患多种疾病，多种药物同时并用（Polypharmacy）的情况经常发生，有时多达数十种，配伍禁忌早已为人们有所了解，如服中药忌用茶水，非甾体类消炎药和拟交感类药物能降低多种降压药的降压作用[5]，临床工作中应考虑病人的主要矛盾，照顾到次要矛盾，尽量减少药物的品种和数量，也是改进病人的依从性重要措施。
4.    其它相关情况
4.1 肥胖病人往往合并胰岛素抵抗和高胰岛素血症常对降压治疗的效果不佳，减轻体重能改善对降压药的反应。
4.2高血压病人合并哮喘、类风湿性关节炎、肾移植后，常必须应用激素、免疫抑制剂、环孢霉素、红细胞生成素等影响降压疗效，此时应考虑尽量兼顾合并症，寻找替代药物，减少有关药物的剂量或加强降压治疗。
4.3 Morimoto等（2000）[6]报道一例65岁、男性、克隆氏病肠切除术后伴腹泻和顽固性高血压，降压治疗无效，服用Loperamide(止泻药)后，继续原来的降压药，血压达标。
4.4 Kaplan(1997)[7]提出焦虑、惊恐、慢性疼痛可影响降压治疗。这种情况可过度释放儿茶酚胺加强心肌和血管收缩，血压升高。这方面我们有不少经验教训，举两个例子：
(1). 青年男性，患坏死性软组织感染形成全身多处软组织急性坏疽，因血压急剧升高（240/130mmHg以上）多种降压药物治疗无效，请我们会诊。当时病人呈疼痛、恐惧和焦虑状态，予以解释、安慰、适当镇静止痛治疗后血压逐渐恢复正常。经外科多次清创手术切除坏死组织、广谱抗菌素、全身支持治疗和精心护理后病人痊愈。
(2). 现今危重病人有呼吸功能衰竭者常需气管内插管辅以呼吸机通气治疗，病人清醒后气管内插管可导致病人极端痛苦烦燥不安，有的病人血压可急剧升高，降压治疗往往无效。我们予以及时拔管或加大吗啡、麻醉药治疗，可使血压恢复正常。
5.    治疗方案不佳或剂量不足
如今根据HOT试验结果认为理想的血压标准比较低，有时需要联合3种、4种、甚至5种降压药才能达到理想水平。文献中已有的联合治疗多为2种药物。如何选择2种以上降压药的联合治疗则要根据病人的特点、药物的特点和副作用，扬长避短，选择最佳方案。不少转诊病人是前后用过三种降压药，剂量也未达到足量，不能轻易认为无效。临床医师不但要知道各种降压药的特点和初始剂量，还应知道最大剂量和降压药起效时间。有些顽固性高血压病人仅仅需要改善联合用药，增加药物剂量后  可以达标。已知原发性高血压病人肾功能正常者，双氢克尿噻的降压疗效优于襻利尿剂，但是在肾功能不全时（肾小球滤过率<30-50ml/min），前者往往无降压效果，而后者仍能奏效。
6.    继发性高血压
因顽固性高血压转至专家门诊病人中约5％是继发性高血压，其中以肾血管性高血压和原发性醛固酮增多症易误诊。相反，肾实质性疾病、柯兴综合症、嗜铬细胞瘤等由于易被发现不难诊断。
6.1 肾血管性高血压(RVH)[8]：正确的诊断和治疗仍是临床医师的难题。综合考虑下列危险因素：
(1).     年龄＜20岁或＞50岁的严重高血压病人；
(2).     对降压治疗效果不好的或对ACEI的降压效果特别好；
(3).     已有全身动脉粥样硬化或有多种危险因素者；
(4).     重度（Ⅲ-Ⅳ级）眼底改变者；
(5).     腹部肾动脉部位可听到血管杂音者；
(6).     双肾体积或同位素肾图有差异者。
可进一步检查双肾动脉多谱乐彩超或肾动脉造影。凡＞75%肾动脉狭窄病人为了便于更好的控制血压，保护或改善肾脏功能，大多数病人宜接受经皮肾动脉成形术和支架治疗。
6.2 我们最近提到“顽固性高血压应警惕原发性醛固酮增多症(原醛)[9]”。不久前认为原醛是少见病，占高血压人群＜1%，只有在高血压合并低血钾（需除外利尿剂所致）时才考虑进一步检查。近年来发现低血钾对诊断原醛很不敏感，改变筛选方法，醛固酮/肾素比值(ARR)，患病率可能占高血压人群10%以上。Rayner和Opie等(2000)[10]认为所有顽固性高血压病人都应进行ARR检查筛选原醛。最近Gallay等(2001)[11]报道对90例顽固性高血压在不停降压药情况下测定ARR，阳性者15例(17%)，对后者进一步检查肾上腺CT、核磁显像和I131 nor-cholesterol肾上腺摄取扫描。其中10例为腺瘤（手术病理证实），5例为双侧肾上腺增生，对安体舒通疗效好，能使血压达标。15例中无一例为假阳性，特异性高。其余75例中是否有假阴性不详。
6.3 高血压合并肥胖、颈短、睡眠打鼾、白天嗜睡，应怀疑阻塞性睡眠呼吸暂停综合症，睡眠呼吸监测可明确诊断。
7.    低肾素性高血压
7.1 Pratt JH (2000)[12]提出低肾素型高血压不少见，常提示钠离子储留过多，由于肾脏集合管处上皮细胞钠通道（ENaCs）数目增加使钠潴留。这种情况多见于原醛、Liddle'S综合症、糖皮质类固醇可抑制性醛固酮增多症、明显的盐皮质激素产生过度，估计低肾素型原发性高血压病人也存在高ENaCs活性状态。这部分病人对一般降压治疗效果差，对安体舒通疗效较好，后者可降低ENaCs 的活性，Liddle’s 综合症对氨苯喋定有特效。Spark(1971)报道对低肾素型原发性高血压病人(多数为有色人种)单独给予大剂量(400mg/d)安体舒通，未用其他任何降压药物，能使血压降至正常。Pratt 也报道5例低肾素型原发性高血压病人，以一般治疗无效，加用25～50mg/d安体舒通，血压均降至正常。
7.2  Ouzan等(2002)[13]报道1997-1999年共诊治520例高血压病人，其中25例为顽固性高血压，后者均除外RVH，无肾功能不全，未曾用过安体舒通治疗。给予这些病人安体舒通1mg/kg/d，同时停用ACEI。用药一个月后23例血压下降<140/90 mmHg。其余2例在用药2个月后，血压下降<140/90mmHg。血压下降达标后安体舒通剂量改为25mg/d。安体舒通治疗前平均用降压药3.2±0.2种，治疗后减少到2.1±0.2种(P<0.0001)，其中5例仅单用安体舒通治疗。全部25例已随诊超过3 年，仍能满意控制血压，未产生耐药现象。有2例因为男性乳房发育和阳痿改用ACEI治疗。作者讨论中提到，遗憾的是未做ARR检查筛选原醛。
安体舒通本身是一种降压药，以前认为疗效差，副作用大，临床应用不多。现逐渐发现小剂量能有效降低血压，尤其对许多低肾素型高血压和顽固性高血压有较好的降压效果，约4-6周起效。副作用主要是男性乳房发育，血钾升高，肾功能受损者慎用。
  长压定是一种老的降压药，有钾通道开放和血管扩张作用，尤其对肾功能不全，对其他降压药疗效不佳的病人可能仍有效，剂量从2.5mg Bid开始，最大剂量20mg Bid。因可导致水钠潴留和心率加速应联合利尿剂和阻滞剂治疗。长期大剂量服用可致多毛症（可能与皮肤下血管扩张有关），尤其是女病人很难坚持[14]。
目前可选用的降压药物种类很多，多数病人总能找到合适的联合治疗可以达标，实在顽固的可增加第4种－第5种降压药（或者替代原治疗方案中某种降压药）联合治疗，新的降压药还会不断地改进疗效。虽然至今尚有许多作者希望从发病机制来选择更佳治疗方案，但是原发性高血压的病因不详，不可否认尚有少数病人降压治疗的效果差，有的因为靶器官损伤或副作用不能达标，对这类病人不能要求过高，只能求其次，能使血压稍降对病人也是有利的。



参考文献
1．    The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med.157: 2431-432,1997.
2．    Gifford RW Jr: An Algorithm for the management of resistant hypertension. Hypertension II (suppl II): II-101-105, 1988.
3．    Brown MA, Buddle ML, Martin A: Is resistant hypertension really resistant? Am J Hypertension 2001;14: 1263-1269.
4．    Lake CR, Gallant S, Masson E et al: Adverse drug effects attributed to phenypropanolamine(PPA). A review of 142 case reports. Am J Med 89:195-198.1990
5．    Black HR: Management of patients with refractory hypertension. Hypertension Primer Izzo JL & Black (ed) Second Edition 1999,Am Heart Association Chapter 123,P354-357.
6．    Morimoto S, Sasaki S: Loperamide therapy in a patient with diarrhea and resistant hypertension. Am J Hypert 13: 431-432 2000.
7．    Kaplan NM: Anxiety-induced hypertension. A common cause of symptoms in patients with hypertension. Arch Intern Med 1997;157: 945-948.
8．    Klassen PS: Diagnosis and management of renovascular hypertension. Cardiology in review.2000,8(1):17-30
9．    纪宝华：顽固性高血压应警惕原发性醛固酮增多症。高血压杂志2002，10（4）：305
10．    Rayner BL,Opie LH,Davidson TS et al: The aldosteronism/renin ratio as screening test for primary aldosteronism. SAMH 2000,90:394-400
11．    Gallay BJ,Ahmad S,Xu L et al: Screening for primary aldosteronism ARR without discontinuing hypertensive medications. Am J Kidney Dis 2001,37(4):699-705
12．    Pratt JH: Low renin hypertension. More common than we think? Cardiology in review. 2000, 8(4): 202-206.
13．    Ouzan J, Perault C, Lincoff  M et al:  The role of spironolactone in the treatment of patients with refractory hypertension. Am J Hypertension 2002,15:333-339
14．    Cohn JN: Refractory of hypertension。 Page 1523-24 Second Edition 2000. Cardiovascular Medicine, Churchill Lwingstone.

顽固性高血压的处理


顽固性高血压的处理：顽固性高血压（refractory hypertension或resistant hypertension）指凡服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理（必须包括利尿剂）的降压药物，血压仍≥140/90mmHg[1、2]，或24h动态血压（ABPM）日间平均血压≥128/83mmHg或24h平均动态血压≥125/80mmHg[3]。对诊所测压诊断为顽固性高血压者均应做动态血压来确诊，因为24h动态血压诊断价值优于诊所测压，并且按24h血压分层与预后相关性也明显优于诊所测压[4]。由于原发性高血压占总高血压人群的90-95%，虽然继发性高血压中顽固性高血压比例很高，但占总顽固性高血压人群比例仅10%左右，其中大多数均发生在原发性高血压病人中，包括遗传及环境因素所致。

一、原发性高血压病中的顽固性高血压

1、医生及病人的问题：在顽固性高血压中约占70%属医生未能正确指导病人服药，如：剂量不足、药物使用不合理、在病人出现不良反应时不能及时指导调整用药，随访病人不及时等以及某些病人不执行医嘱服药。一项对顽固性高血压病人的研究[5]中发现体力劳动，文化层次较低的人群发生较多，可能与病人对高血压病的危害性认识不足及缺乏基本医药常识有关。"HOT"[6]研究证实高血压病人群中服用三种或三种以上降压药物，93%高血压病人均能将舒张压控制在<90mmHg，大约仅7%左右的原发性高血压病人属"顽固性"。

2、肥胖，胰岛素抵抗或糖尿病：随着社会发展，肥胖患病率呈逐步上升趋势。据不完全统计，上海人群肥胖已愈13%左右，欧美高达33%左右，尤其儿童中更明显。肥胖人群中约50%有高血压病。Franminghanm研究60-70%的高血压病人有肥胖，并随年龄增加。血压与体重、腰围相关性成正比上升。一项559例高血压病病人研究发现随体重增加各种降压药物剂量增大，并且在IGT及高胰岛素血症亚组中发现需要与体重指数无关的较高的治疗剂量，提示：肥胖，糖耐量异常和高胰岛素血症，这些与胰岛素抵抗有关的因素均能降低各种降压药物的效果[7、8]。研究已证实对这类病人减肥的降压效果明显优于服各种降压药物，体重减少1kg，血压平均下降1mmHg。不限盐饮食高血压肥胖病人中75%当体重减轻10kg血压达正常。因此对肥胖高血压病人减肥比限盐更重要[9]。但是，最近研究发现服减肥药orlistat（"赛尼可"），sibutramine（"西布曲明"）等虽然体重明显减轻但血压无相应的下降，相反，后者会引起血压轻度上升[10]。因此，高血压病人发现超重应及早采取措施：运动、节食减肥是根本。一般下降10kg的目标比较易达到，再进一步很艰难，因此许多肥胖程度越重患者，对各种方法降压呈抵抗程度也越重。由于肥胖者（BMI >27）88%有胰岛素抵抗，其中有些人有高胰岛素血症，是引起对各种治疗抵抗的原因之一，可能通过钠储留引起周围血管收缩，因此高血压及胰岛素抵抗都可造成肌肉毛细血管素减少，对各种降压药物反应差[5]。在降压药物选择上，有不同的观点，有人认为利尿剂及β受体阻滞剂通过降低细胞内及外液的容量及降低心输出量抑制交感活性，如果选择小剂量对糖脂代谢影响不会很大，但是一些最近的研究还是发现转换酶抑制剂（ACEI，西拉普利）及血管紧张素II受体拮抗剂（ARB，氯沙坦等）对高血压病人代谢作用尤其是降低糖尿病的发生明显优于β受体阻滞剂[11、12] ，但与钙拮抗剂（CCB）比还有争论[13、14]。人们越来越感到β受体阻滞剂对糖耐量及胰岛素抵抗的不良作用，因此倾向于首选ACEI或ARB，其次选择小剂量噻嗪类利尿剂或吲哒帕胺类利尿剂[8、15]。对糖尿病人选择以ACEI（ARB）为基础同时合用吲哒帕胺类利尿剂，α1受体阻滞剂及非双氢吡啶类CCB或长效双氢吡啶类CCB都是较合适的。

3、盐敏感性高血压：常见于老年，糖尿病，肾衰及交感激活状态的高血压病人。占高血压病人群约30-40%。用常规降压药反应不佳时可考虑加入保钾及排钾利尿剂，利尿剂中降压疗效较好的是噻嗪类利尿剂及安体舒通，但有糖尿病时可考虑服吲哒帕胺，该药还有降白蛋白尿作用，当GFR<30%或有大量蛋白尿时则首选襻利尿剂。同时低钠饮食有些顽固性高血压病人经1周低钠饮食（20mEg/天，并用24小时尿钠监测），在原来降压药物不变的基础上血压明显得到控制。双氢吡啶类CCB（如：拉西地平）对老年高血压病人及中年盐敏感高血压病人24h动态血压日间血压下降明显优于盐不敏感组[16]。并与利尿剂等合用可增强降压效应。当胰岛素抵抗与盐敏感性高血压同时存在时如：糖尿病肾病病人血压尤其顽固性升高，不易控制。

4、呼吸睡眠暂停综合症（obstractive sleep apnea，OSA）：由于原发性高血压病人常有肥胖，极易有夜间睡眠障碍（鼾症），反复呼吸暂停引起低氧血症及高碳酸血症，刺激儿茶酚胺及皮质醇释放使夜间血压明显升高，胰岛素、糖代谢紊乱等病理生理改变，因此大约30%高血压病人伴OSA，OSA与高血压的因果关系尚需探讨。由于睡眠时呼吸暂停使病人不易进入深度睡眠和快速动眼睡眠，从而中枢性持续交感神经激活，夜间血压升高呈"非杓型"，表现为顽固性高血压。在降压药物使用上首先应按24hABPM结果来调整用药时间，一般在黄昏时服用中长效降压药较好。噻嗪类利尿剂、双氢吡啶类CCB无明显疗效。首选ACEI（如：西拉普利），由于对快速动眼相血压明显下降同时减少呼吸暂停的次数，例如个别病人首次服用洛汀新10mg后当晚立即鼾音减弱。而相比之下，β受体阻滞剂（美多心安）对快速动眼相无明显作用，呈中性。但心得安可增加呼吸暂停次数。α及β受体阻滞剂，阿罗洛尔也能有效的降低血压，部分改善睡眠呼吸暂停，其作用机理不清。凡是具有中枢抑制作用的药物如：降压"0"号（或复降片）及可乐定等应避免使用。在服用降压药物同时非药物治疗常也能有效改善OSA症状并降压。肥胖者减重10%即有效，鼻部堵塞性疾病或咽扁桃体手术患者行咽软腭成形术或夜间入睡后持续竞争正压通氧治疗（CPAP）均有一定疗效。但对严重的中枢型OSA即呼吸氧流及胸腹部呼吸运动均消失时只能行内科保守治疗[17]。

5、神经元性高血压（Neurovascular hypertension）近几年发现在原发性高血压和延髓腹侧根部的神经血管压迫（neurovascular compression,NVC）之间可能有因果关系。由于延髓腹侧是调节交感和心血管活性的重要中枢，当存在压迫时引起中枢交感神经外流增加，对一组33例高血压病人用核磁共振（MRI）二维成像或立体成像切面检查分出有NVC（NVC+）(n=21)及无NVC（NVC-）(n=12)两组，测定其肌肉交感活性、冷压试验及正常变异性等，发现静态肌肉交感神经活性NVC+组比NVC-组高2倍，而在冷压试验时NVC+组也比NVC-组增加。证实高血压病人延髓腹侧根部NVC+者常伴中枢交感输出增加[18]。在另一组32例严重顽固性高血压病病人中MRI检查发现24例（75%）为NVC+，提示当高血压病病人出现病因不清的顽固性高血压时应考虑NVC。Frank H[19]对8例顽固性高血压经MRI检查证实舌咽及迷走神经根部及周围脑血管环附近有压迫时做微血管手术减压，发现短期内7例血压均恢复正常，随访3.5年发现3例服小剂量降压药物血压仍正常，2例在第一年后逐步血压上升，需增加降压药，但总体血压水平比术前下降10-15%，另外1例死于脑出血，2例发生终末期肾衰，提示手术有一定成功率。在一组69例50岁以上中风病人中发现左侧NVC合并高血压明显多于右侧[20]，但是对神经血管异常与高血压之间的病理生理作用机制尚需进一步研究。6、其他因素造成的顽固性高血压：大量吸烟（尼古丁）对抗β阻滞剂；饮酒对抗可乐定；对交感激活状态如：更年期，青、老年高血压病人及饮浓咖啡均可对抗抑交感降压药物作用。此外，某些外源性药物干扰降压药物的作用[3] 如：最常见的是高血压病人合并关节、肌肉痉挛者，服用非甾体类消炎药，从60年代的消炎痛到80年代以后问世的选择性与非选择性环氧合酶COX（PGE类限速酶）药物，均可影响钠利尿并引起扩容，抑制肾脏内扩血管的前列腺素，因而对抗利尿剂（如速尿），ACEI（尤其卡托普利）及β受体阻滞剂的降压作用，并且对抗作用随着服用剂量增加而加强[8]。长期服用较大剂量糖皮质激素可使水钠储留，降低利尿剂及其他药的降压作用，出现顽固性高血压，应尽量减少激素用量。终末期肾病服用促红素或肾移植后服环细胞素均会引起顽固性血压升高，可选钙拮抗剂为基础的多种药物组合。
二、继发性高血压中的顽固性高血压在顽固性高血压人群中约10%为继发性高血压，常见的病因有：肾实质性疾病；肾脏大小血管病变；盐皮质激素过多（如：原发性醛固酮增多症，"原醛"）；糖皮质激素过多（如：柯兴氏症）；嗜铬细胞瘤等。1、缩容可治性的顽固性高血压：肾实质性高血压是最多见的继发性高血压，也是常见的顽固性高血压，早期对抑交感降压药有效，但在肾衰终末期60-90%均有高血压，多为容量性的顽固性高血压。首选利尿剂，当肾功能基本正常即Scr<133mmol/L（<1.5mg/dl）时常对噻嗪类利尿剂有良好降压反应（剂量12.5-100mg/天），当肾功能减退（Cr>177mmol/L，即2mg/dl）及明显蛋白尿时则噻嗪类甚至吲哒帕胺类药疗效不佳，需改用襻利尿剂如：短效呋噻米（速尿），每天最大剂量320mg，量效关系呈平顶状，加大剂量降压疗效不增，不良反应增加，并且需日服三次，否则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留，造成相反的效果。最近长效襻利尿剂tosemide已用于临床。若在利尿剂基础上加用ACEI，CCB或α1受体阻滞剂，中枢α2兴奋剂或硝酸酯类扩血管剂，大多能有效的降压，若仍无效则进行透析、缩容治疗，有效率80-90%。对少数仍然无效者双肾切除也可能有效。对尿蛋白>1g/d的病人平均动脉压必须达92mmHg才能有效地延缓肾损害，而且在相同的MAP水平降低SBP及脉压比降低DBP更重要，因此一般应降血压达125/75mmHg，当尿蛋白<1g/d时应达130/80mmHg，但肾功能严重不全，Scr>354mmol/L左右时由于双侧肾小球率过滤极低，残余肾小球已甚少，其他滤过部分已成为必不可缺少的代偿机制，此时肾对AII的调节依赖性强，当服ACEI阻断RAS。尤其在同服利尿剂缩容使RAS处于激发状态下更易引起滤过率突然降低加重肾衰。对透析治疗中的病人可选用ACEI控制血压，其中双通道排泄的ACEI（如：苯那普利，福辛普利等）及ARB中的替米沙坦主要从胆道排泄较为理想。非双氢吡啶类钙拮抗剂CCB（如：异搏定）及长效双氢吡啶类降压制剂，除降压外还能抗系膜增值，减少自由基形成，改善线粒体钙通道等肾保护作用。但是对短效双氢吡啶类CCB（如：硝苯地平）一般由于强烈扩张入球小动脉、增加球内压，不能用于肾衰病人。β、α1、中枢α2受体阻滞剂等药物都具有血压依赖性肾保护作用。2、原发性醛固酮增多症（原醛）：顽固性高血压中约5%为原醛，而原醛中有30%为顽固性高血压[8]。原醛包括肾上腺球状束腺瘤及增生。随着诊断技术提高如：肾上腺静脉取血等方法的开展，越来越多的增生型原醛被诊断，特发性增生与腺瘤之比已日趋上升到约5∶1。在早期为低肾素高容量类型的病理生理改变以后，由于"逸脱"现象许多原醛有正常甚至低血容量而且血压和容量不相关，相反容量与总周围阻力（TPR）之间明显负相关。研究发现血容量高的原醛常伴降压药物的抵抗。Browo等对28例大多血容量增高或正常但TPR均升高的原醛伴顽固性高血压病人，加安体舒通200mg/天及HCT（50-100mg/天）到原来的三种降压药物治疗方案中，结果发现28人血压全部降到正常，血容量明显下降（MAP：138±2→103±9mmHg，血容量：114±3→97±2，P均<0.01）。某些病人(如：合并多囊肾或隐匿性肾炎)在应用较大剂量安体舒通时（320mg/天），Scr由正常范围逐步升高达>200mmol/L，减少剂量Scr降到正常，表明大剂量安体舒通对疑有肾功能轻度减退患者应监测肾功能需慎用。也可用阿米洛利（10-20mg/天）代替安体舒通，不良反应较少，但降压作用较弱。双氢吡啶类CCB如硝苯地平能比较有效地降压，但疗效不及利尿剂，与安替舒通两者合用并无明显协同降压作用。当临床及肾上腺CT均证实为原醛腺瘤后，因此，首选有人主张连续服用利尿剂降压3个月以上，不但纠正低血钾等代谢异常，而且常无需服多种其他类降压药，切除术中输液后不会引起血压升高。由于术后3个月常出现醛固酮异常降低，注意术后高血钾，必要时继续服用速尿80-160mg/天[21]。在特发性增生中某些病例在增大的肾上腺中包含结节状微腺瘤，通过计算两例在ACTH负荷0.25mg iv下测定分侧肾上腺取血（AVS）的Aldo/cortisol之比，当患侧大于对侧5倍时手术证实有微腺瘤（≤6mm）。此种微腺瘤的病人肾上腺CT异常阳性率仅48.2%。当AVS中双侧均Aldo明显升高者考虑为特发性原醛（增生型）[22]。原醛腺瘤切除术后一年有30%、术后5年有47%血压仍较高或稍下降后又上升，仍需长期服降压药，但血压较术前易控制[18]。3继发性醛固酮增多症（继醛）(1).肾动脉狭窄（主要包括肾动脉粥样斑块，多发性大动脉炎，纤维肌性发育不良）常伴轻度低血钾（3mmol/L左右）、血Aldo↑、PRA↑，一项>65岁顽固性高血压36例研究[5]肾动脉造影发现30%为肾动脉狭窄。随着我国经济发展、人口老龄化，肾动脉粥样斑块的发病呈逐步上升趋势，对短期内血压由较易控制到顽固性高血压病人应考虑及早做DSA等检查，早期做诊断、早期血管成形术等治疗。在降压治疗方面：可能对ACEI外的多种降压药物无效，改服ACEI会出现明显降压，但是当与利尿剂合用时(RAS激活状态)常伴有血肌酐上升，停服血压又回升。若发现顽固性高血压伴单侧肾脏萎缩，则应做分侧肾静脉取血测PRA。若萎缩性肾静脉内PRA明显高于对侧则应手术切除以降压。(2)某些嗜铬细胞瘤，尤其恶性者常因肿瘤所至儿茶酚胺释放增加有交感激活，有时PRA↑，Aldo稍高于正常，应做B超（肾上腺及腹主动脉旁、盆腔及膀胱）、CT，必要时做131I MIBG或PET。对一般降压治疗药物合用有时呈抵抗，但对α受体阻滞剂如酚妥拉明、苯苄胺，产生明显降压效果，或服哌唑嗪等也有效，但不及苯苄胺强。服用α受体阻滞剂后心动过速者加服β受体阻滞剂如心得安等，降压效果加强，或单服α+β受体阻滞剂如柳胺苄心定也有效。必要时在α及β阻滞剂的基础上加ACEI及/或CCB以增强降压效果。(3)弥漫性系统硬化：是一种大多以内脏硬化为主要表现，如红斑狼疮，皮肌炎，硬皮病等单纯或混合性存在的结缔组织病，常影响肾内动脉，小球纤维囊样坏死、硬化，表现为肾衰、心衰，常血PRA↑，Aldo↑，恶性高血压，顽固性高血压。对ACEI有良效。80年代ACEI问世，使这种肾小动脉硬化所致肾衰5年存活率由18%上升到65%。个别病人若对ACEI过敏时血压则控制不佳，此外男性、55岁以上、Scr>270mmol/L（3mg/dl）伴心衰时预后更差，透析是一种最后的治疗[23]。

AHA发表顽固性高血压诊疗的专家共识


AHA发表顽固性高血压诊疗的专家共识
河北省人民医院 作者：郭艺芳　张倩辉
    AHA（美国心脏协会）首次公布对顽固性高血压诊疗建议。该建议已于2008年4月7日由Hypertension杂志在线公布。   
顽固性高血压是指，如果高血压患者在接受了至少3种降压药物后，血压仍高于目标值或者需要至少4种药物才可以控制其血压。临床试验显示，高血压患者中有20%-30%为顽固性高血压。顽固性高血压患者与糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及慢性肾病相关，因而具有高心血管风险。此建议是AHA首次关于顽固性高血压定义、推荐检查方法及治疗的共识。
    本共识的主要内容如下：
    1. 顽固性高血压患者的收缩压较舒张压更难控制。高龄、血压基线水平高、肥胖、高盐饮食、慢性肾病、糖尿病、左心室肥厚会增加顽固性高血压的风险。黑人、女性也是顽固性高血压的危险因素。
    2. 基因评价对顽固性高血压患者作用有限。
    3. 药物依从性不良和治疗方案不当所致的难治性高血压与顽固性高血压类似。随访5-10年，仅不足40%的患者有良好的降压治疗依从性。
    4. 一些药物如非甾体抗炎药(NSAIDs)、拟交感神经药物、口服避孕药、红细胞生成素、对乙酰氨基酚有轻微升高血压作用，其中NSAIDs作用最为明显，因此在治疗高血压患者的疼痛时，乙酰氨基酚应为首选。
    5. 老年人中继发性高血压较为常见。
    6. 顽固性高血压患者有83%存在睡眠呼吸暂停综合征。与女性相比，睡眠呼吸暂停综合征对男性血压的影响更为显著。
    7. 顽固性高血压患者有20%合并醛固酮增多症，此类患者血清钾浓度多在正常水平。
    8. 库欣综合症有独立于升高血压之外的靶器官损害作用，醛固酮受体拮抗剂为其最有效的治疗药物。
    9. 一些研究显示，肾动脉狭窄是引起老年人继发性高血压的最常见原因，其中90%是由动脉粥样硬化造成的。
    10.难治性高血压患者的常规评价应包括代谢特征分析、尿液分析、清晨血浆肾素或血浆肾素活性加醛固酮水平检测。腹部CT检查对肾上腺腺瘤特异性较低，不推荐作为常规检查项目。
    11. 顽固性高血压治疗措施包括：应用长效或复方药物，降低体重，低盐饮食。限制饮食中盐的摄入可以降低收缩压5-10mmHg和舒张压2-6mmHg。
    12. 一些试验显示，血压的降低与睡眠呼吸暂停综合征患者使用连续气道正压通气（CPAP）相关。但是也有试验提示CPAP无效。
    13.对纤维肌性肾动脉狭窄患者行血管成形术有益于血压控制，但是再狭窄率高达20%。
    14. 在几种降压药中，利尿剂对顽固性高血压最为有效。其中氯噻酮的降压疗效优于氢氯噻嗪。
    15. 多药联合治疗时，选用盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯、阿米络利可进一步降低顽固性高血压患者的血压，该疗法安全有效。
    16. 患者夜间睡前服用抗高血压药物较白天服用可以更大幅度的降低血压。

顽固性高血压的诊断、评估及治疗 AHA发表科学声
    美国心脏学会(AHA)近日发表科学声明,指出虽然顽固性高血压的患病率尚无精确统计,但临床研究提示该类患者约占高血压患者的20%~30%,因此并非罕见疾病。《声明》将顽固性高血压定义为同时服用3种不同作用机制的降压药物、血压仍在目标水平之上,或至少需要4种药物才能使血压达标,并对诊断、评估流程及治疗要点给出具体建议。该声明制定委员会主席Calhoun教授指出:“因为缺乏对这类患者的独立研究数据,这一声明的建议主要基于专家共识。我们期待也鼓励今后开展更多的关于顽固性高血压的临床研究。”
   
    表1 顽固性高血压诊疗建议
    确认治疗抵抗
    患者诊室血压>140/90 mm Hg(糖尿病或慢性肾病者>130/80 mm Hg),已按最佳剂量服用≥3种降压药物(最好包括一种利尿剂);
    或者患者诊室血压达到目标水平,但需服用≥4种降压药物。
    ↓
    排除假性抵抗
    患者是否依从治疗方案?
    获取家中、工作时或动态血压值,以排除白大衣效应。
    ↓
    确认并逆转相关的生活方式因素
    肥胖;欠缺运动;过量摄入酒精;高盐、低纤维饮食。
    ↓
    停用干扰药物或将其减至最小剂量
    非类固醇类抗炎药(NSAID);
    拟交感神经药物(节食丸、解充血药、可卡因);
    中枢神经兴奋药物 (哌甲酯、dexmethylphenidate、右旋安非他命、苯丙胺、去氧麻黄碱、莫达非尼);
    口服避孕药;
    环孢素 A;
    促红细胞生成素;
    糖皮质激素;
    甘草;
    麻黄。
    ↓
    筛查继发性高血压原因
    阻塞性睡眠呼吸暂停(打鼾、观察到呼吸暂停、白天睡眠过多);
    原发性醛固酮增多症(醛固酮/肾素比升高);
    慢性肾脏疾病(肌酐清除率<30 ml/min);
    肾动脉狭窄(青年女性、已知动脉粥样硬化性疾病、肾功能恶化);
    嗜铬细胞瘤(发作性高血压、心悸、多汗、头痛);
    库欣综合征(满月脸、向心性肥胖、腹部条纹、肩胛间脂肪堆积);
    主动脉缩窄(肱动脉与股动脉搏动差异、收缩期杂音)。
    ↓
    药物治疗
    最大化利尿剂治疗,包括加用盐皮质激素受体拮抗剂;
    联合应用不同作用机制的药物;
    慢性肾病和(或)接受强效血管扩张剂(如米诺地尔)的患者可使用襻利尿剂。
    ↓
    转诊至专科医师
    已知患有或可疑患有继发性高血压的患者;
    经6个月治疗血压仍未控制的患者。
   
    流行病学要点
    ·顽固性高血压患者血压未得到良好控制的原因多为收缩压持续升高。
    ·顽固性高血压的危险因素包括老年、基线时血压水平较高、肥胖、盐摄入量过高、慢性肾病、糖尿病、左室肥厚、黑人及女性等。慢性肾病是对治疗抵抗的最强预测因子。
    ·目前有关顽固性高血压的遗传学评估方法及研究资料都非常有限。
   
    评估要点
    ·假性抵抗:血压测量方法的不准确以及患者对降压治疗的依从性差可导致“假性顽固性高血压”。测量前未让患者静坐、血压计袖带过小是假性高血压的最常见原因。在5~10年随访期间,对降压治疗依从性良好的患者比例不足40%。白大衣高血压为假性抵抗的另一原因,在顽固性高血压中约占20%~30%。
    ·生活方式因素:肥胖、盐摄入过多、过量饮酒等。
    ·药物相关性原因:非类固醇类抗炎药(NSAID,包括阿司匹林)、选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂等非麻醉性镇痛剂可能是最为常见的妨碍血压控制的药物。NSAID可使平均动脉压增高约5 mm Hg,可阻碍利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)以及β受体阻断剂等数种药物的降压作用。对乙酰氨基酚有小幅升压作用,在顽固性高血压患者的疼痛治疗中,选择对乙酰氨基酚要优于NSAID。其他有碍血压控制的药物见表1。
    ·继发性原因:继发性高血压在老年人中更多见。常见的继发性原因包括阻塞性睡眠呼吸暂停、肾脏器质性疾病、原发性醛固酮增多症、肾动脉狭窄;不常见的原因有嗜铬细胞瘤、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进、主动脉缩窄和颅内肿瘤等。近期的临床研究提示:①在未知原因的顽固性高血压患者中,阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断率高达83%。该病在男性患者中多见,影响血压的具体机制不明,可能与间断的低氧血症及上气道阻力增加导致交感神经系统兴奋性增强有关;②原发性醛固酮增多症在顽固性高血压中所占的比例要高于既往的认识,约为20%,且血钾经常在正常范围;③慢性肾脏疾病(CKD)既是血压控制不佳的常见原因,也是其常见并发症,尽管应用平均三种不同的降压药物,仅不足15%的患者血压控制在130/80 mm Hg以下的水平;④库欣综合征中70%~90%出现高血压,对靶器官的损害作用可能不仅是通过血压升高造成的。该综合征最有效的治疗是给予盐皮质激素受体拮抗剂;⑤肾动脉狭窄是老年患者最常见的继发性高血压病因,90%的狭窄均由动脉粥样硬化造成。
    ·常规评估项目: 常规评估指标包括代谢分析、尿液检查、清晨血浆肾素或血浆肾素活性及醛固酮水平测定。即使在降压治疗期间,醛固酮与肾素的比值也可有效筛查原发性醛固酮增多症,并具有很高的阴性预测值。腹部CT检查对于评估肾上腺腺瘤的特异性较差,不推荐作为常规检查项目。肾动脉狭窄的可能性增加时,应行非侵入性影像学检查。
   
    治疗要点
    ·非药物性建议:包括减轻体重、限盐、减少酒精摄入、增加体育锻炼、高纤维低脂饮食等。
    ·对继发性高血压的治疗:虽然相关临床研究的结果并不统一,但持续气道正压通气(CPAP)有可能改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血压控制情况,尤其在重度睡眠呼吸暂停和已接受降压治疗的患者中尤为突出。血管成形术在绝大多数情况下可改善肾动脉纤维肌性狭窄导致的高血压,但治疗后再狭窄的发生率为20%。
    ·药物治疗:建议顽固性高血压患者接受有效的多药联合治疗方案。但随药物数量、治疗剂量复杂性及费用的增加,患者的治疗依从性容易下降,因此应尽可能简化方案,可采用每天1次的长效复合制剂。动态血压监测的研究提示,睡前至少服用一种降压药物可使24小时血压水平得到较好的控制,并可降低夜间收缩压及舒张压。对于药物选择的具体建议如下:
    1.利尿治疗:①在所有降压药物中,利尿剂是最有效的控制顽固性高血压的药物,多数高血压患者的血压控制不仅需要利尿剂,而且需要正确地使用利尿剂;②血浆容量过多者,加用或调整利尿剂后可减少血浆容量,使血压得到有效控制,也可减少所需降压药物的数量;③对于多数患者,长效噻嗪类利尿剂效果最佳,氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪;④对于慢性肾病(肌酐清除率<30 ml/min)患者,襻利尿剂对容量和血压的控制可能是必需的。
    2.联合治疗:①大量研究提示,联合使用两种不同种类的药物,可获得累加的降压效果,特别是对于噻嗪类利尿剂;②对于已接受多种药物联合治疗者,盐皮质激素受体拮抗剂,如螺内酯、阿米洛利,可进一步降低血压,且这些药物的安全性及患者耐受性一般良好;③针对三种或更多药物联合治疗的研究甚少,依据经验而言,加用不同作用机制的药物较为合适,ACEI/ARB、钙通道阻滞剂与噻嗪类利尿剂的三联组合,降压效果及患者耐受性均较好。

顽固性高血压的诊断、评估和治疗——2008AHA《顽固性高血压的诊断、评估和治疗建议》解读

作者:国际循环 日 期:6/13/2008 2:16:14 PM 点击：2109

　
王 文 中国医学科学院阜外心血管病医院  卫生部心血管病防治研究中心

顽固性高血压（Resistant Hypertension），也称为难治性高血压。是高血压临域的常见的重要问题，美国心脏协会高血压研究专业教育委员会于2008年4月发布的美国顽固性高血压：诊断、评估和治疗建议，对了解顽固性高血压的流行状况、诊断、评估和治疗很有帮助。本文作一简要介绍，供读者参考。

■ 流行状况

顽固性高血压的患病率尚不知晓。横断面研究和高血压结局研究提示顽固性高血压患病率约20%~30%。ALLHAT研究中约50%的患者需用3种或以上降压药血压才能控制。

■ 诊断

定义：使用包括一种利尿剂在内的3种不同种类抗高血压药治疗，血压仍未达标的称为顽固性高血压。

患者特征：

血压未控制常见于收缩压持续升高。Framingham研究提示高血压治疗舒张压达标的90%，但收缩压达标仅49%。ALLHAT研究舒张压达标92%，收缩压达标为67%。

顽固性高血压常伴有的特征是：老年人、较高的基线血压、肥胖、高盐饮食、慢性肾脏病、糖尿病、左室肥厚、黑人、女性和美国东南部人群。

顽固性高血压常见情况如下：

⑴ 遗传或药源性
顽固性高血压存在多态性，遗传因素可能发挥作用，但其作用是有限的。

⑵假性高血压
●  测血压技术差：常见的不规范血压测量技术问题是患者没有休息，测压时患者讲话，使用较小袖带；
●  患者治疗依从性差：有前瞻性研究表明，新诊断的高血压5~10年随访的依从性仅有40%；
●  白大衣高血压（诊室血压升高，但家庭血压或动态血压不高）。其检出率约20%~30%。

⑶生活方式因素
●  肥胖；
●  高盐饮食；
●  长期饮酒过量：中国横断面调查表明每周饮酒≥30个标准酒单位，高血压危险增加1%~14%；
●  药物相关原因：使用了升高血压的药物：非甾体抗炎药，如阿司匹林；交感神经兴奋剂，如可卡因；酒精，口服避孕药，红细胞生成素，草药（甘草）等。

⑷原发性醛固酮增多症（原醛）
近来研究提示原醛是高血压的常见原因。有研究提示高血压人群原醛占6.1%，在顽固性高血压中原醛约占20%。

⑸嗜铬细胞瘤
嗜铬细胞瘤占高血压人群的0.1%~0.6%。阵发性血压升高是典型的临床表现。

⑹库欣综合征
库欣综合征有70%~90%患者为高血压。

⑺肾脏病
美国NHANES分析16 589人资料中，血肌酐高于1.6 mg/dl者占3%，估计美国有560万肾病患者。尽管用了3种降压药，但血压<130/80 mm Hg者不足15%。

⑻肾动脉狭窄
心导管核查，20%的高血压患者有单侧或双侧肾动脉狭窄（阻塞≥70%）。顽固性高血压常见于未认识的肾动脉狭窄，尤其老年人如此。高血压中心≥50岁的继发性高血压中12.7%为肾动脉狭窄。美国人90%的肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化引起（但中国人肾动脉狭窄与西方不同，年轻人肾动脉狭窄多由大动脉炎引起，老年人多由动脉粥样硬化引起）。


⑼糖尿病
糖尿病伴随高血压是常见的，但控制血压是困难的。常需要2.8~4.2种降压药联合治疗。

■ 评估

⑴ 评估程序：
顽固性高血压患者评估应确定其对降压治疗抵抗，明确治疗抵抗的原因（包括继发性高血压），找出靶器官损害的证据（评估程序见图1）。

⑵血压测量
规范的血压测量技术是准确诊断顽固性高血压的基础。包括患者至少休息5分钟，坐在带背靠的椅子上，用合适的袖带至少围绕上臂的80%；袖带与心脏同一水平。两个读数间至少间隔1分钟。

⑶体格检查
眼底镜检查可证实眼底病变。颈、股、腹部血管杂音提示肾动脉狭窄。股动脉搏动消失提示主动脉狭窄。

⑷动态血压监测
动态血压监测可评估诊室外血压值。有助于鉴别白大衣高血压。动态血压白天平均>135/85 mm Hg被认为是高血压。

⑸生化检查
顽固性高血压应常规检查生活指标（血钠、钾、氯、糖、尿素氮、肌酐；尿液分析；血浆醛固酮；血浆肾素，肾素活性）

⑹非侵入性显像；CT扫描等。

■ 推荐治疗

⑴改善依从性

⑵非药物治疗
a：减轻体重，b：增加体力活动，
c：高纤维低脂饮食，d：限制钠盐摄入。

⑶继发性高血压的治疗
a：阻塞性呼吸睡眠综合征：持续正压气道压力（CPAP）治疗可改善血压控制；
b：肾动脉狭窄治疗：血管介入治疗是有益的，1年后再狭窄率20%。

⑷药物治疗
a：停用升压药。
b：利尿剂：利尿剂缺少或使用不充分是顽固性高血压原因之一。利尿剂治疗是有益的。顽固性高血压常见于血容量扩张，增加利尿剂的剂量可改善顽固性高血压的血压控制。氯噻酮可能比氢氯噻嗪更有效。对慢性肾脏病，袢利尿剂治疗有效。
c：联合治疗：单用ACEI/ARB、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、α受体阻滞剂或中枢α受体激动剂治疗血压未控制的，加用噻嗪类利尿剂与未用利尿剂的相比，可更有效地控制血压。推荐使用2种药物的固定复方制剂。ACEI/ARB，钙离子拮抗剂与利尿剂是有效的组合，且耐受性好。3种药的联合可更有效降低血压，如慢性肾病、糖尿病等伴随疾病，常需3种以上药联合治疗。螺内酯和阿米罗利是安全和耐受性好的。ARB加利尿剂或钙离子拮抗剂比加ACEI可更好地控制血压。
d：盐皮质激素受体拮抗剂
盐皮质激素受体拮抗剂对原醛治疗有效。加用螺内酯可提高部分顽固性高血压的血压控制率。

美国心脏协会（AHA）发布最新顽固性高血压治疗指南。 
 
　　      2008年4月8日 –美国心脏协会（AHA）首次公布指南以帮助患者及医务工作者治疗顽固（难治）性高血压。该指南由AHA的期刊之一《高血压杂志》在线公布，这是对顽固性高血压定义、推荐检查及治疗的首次共识。

    如果高血压患者在接受了3种降压药物后血压仍高于目标，则称为顽固性高血压。可以控制的血压升高，但需要至少4种药物来降低，该情况也被列 为顽固性高血压。

    该指南写作委员会主席 David A. Calhoun认为：“患者应该意识到血压控制的重要性，并且大多数需要联合生活方式改善和有效药物治疗两种方法”。“医生们必须认识到应特别关注顽固性高血压的检查及治疗”，通常对于顽固性高血压的患者，利尿剂的应用并不充分，并且根据指南，一些患者可能会受益于治疗方案中加用了盐皮质激素（具体指的是醛固酮？？）受体拮抗剂（MRAs）。MRAs可以治疗原发性醛固酮增高症（原醛），研究发现20%的顽固性高血压患者合并有原醛。伯明翰阿拉巴马大学的Dr. Calhoun 说“MRAs治疗顽固性高血压的益处直到最近才被人们发现”。 “高血压病的专家们更喜欢尽量使用该药物，但MARs可能不会广泛用于顽固性高血压。应用MARs需要特殊的生化监测，特别是鉴于高钾血症的危险，应测量血钾水平”。

    指南并未划分顽固性高血压的范围，但临床试验提示其可能会涉及30%血压升高的患者。委员会写道：“高龄和肥胖是顽固性高血压的两项强危险因素。随着患者年龄和体重的增加，这种情况变得更为常见”。顽固性高血压患者具有高心血管风险，而且复杂的健康状况一般会使其血压控制更为麻烦。重要的是确定患者的病情的确就是顽固性的，委员会认为并写道：“无法控制的高血压与顽固性高血压不同。前者可由用药依从性不良和/或治疗方案不当引起”。委员会指出，确诊顽固性高血压是评估“难以治疗的”血压升高的第一步，顽固性高血压的成功治疗需要考虑影响其的不良生活方式因素，诊断和治疗血压升高的继发原因，以及有效地进行药物联合治疗。

    生活方式因素
    体重：肥胖与严重血压升高和需要联合多种药物控制血压相关。因此，肥胖是顽固性高血压的常见特征。降低体重，尽管在顽固性高血压患者中并非对其进行特殊评估，无疑在降低血压和减少降压用药种类方面具有益处。钠：顽固性高血压患者常具有高盐饮食，并且多为典型的盐敏感患者，包括高龄、非洲裔美国人和慢性肾脏疾病患者。一般血压升高的患者，减低饮食中盐的摄入可以降低收缩压5-10 mm Hg和舒张压2-6 mm Hg，并且非洲裔美国人和高龄患者受益更为明显。酒精：大量的酒精摄入与更高的血压和难控的血压相关。一项研究中，小样本的戒除酗酒患者其24小时动态收缩压降低了7.2 mm Hg而舒张压降低了6.6 mm Hg，并且高血压病的患病率由42% 降至 12%。

    高血压的继发原因
    顽固性高血压患者通常具有潜在的不可逆性高血压发病原因导致其对治疗的抵抗。阻塞性睡眠呼吸暂停、肾实质疾病、原醛、肾动脉狭窄等在顽固性高血压患者中均较为常见。治疗这些异常可能需要求助于专科医生，才利于加强血压控制。
不良相互作用的药物：升高血压的药物如非甾体抗炎药(NSAIDs)中的阿司匹林，如有可能应该停用。重要的是应用有效的多种药物联合方案来降低血压。利尿剂：高血压专科报告表明治疗无效通常部分与缺乏或未充分应用利尿剂有关。盐皮质激素受体拮抗剂：当与已有的多种药物联合应用时，一种MRA即可提供显著的抗高血压获益。摄入平均4种抗高血压药物的小样本研究发现，联用一种MRA可以平均降低收缩压25 mm Hg和舒张压12 mm Hg。

    多种药物联合方案：该指南制定小组写道：“继续联用不同作用机理的药物好像并不恰当，因此，三联药物治疗包括ACEI/ARB、钙离子拮抗剂、噻嗪类利尿剂通常较为有效并且耐受性良好”。然而，最终应根据个体的不同选择适当的3种或以上的药物，考虑患者之前的受益药物，不良事件病史，其他疾病如慢性肾病、糖尿病，以及患者的经济条件限制。

    用量用法：研究表明患者睡前摄入至少1种抗高血压药物血压可以控制得更好，特别是降低夜间血压。

    附：应有序地、适度地采取措施帮助患者服用药物。通过应用长效复方药物和每日1次的用法来尽量简化处方。经常随诊和家庭血压监测有助于患者坚持其日常治疗。并且，包括护理主管、药师和营养师的治疗小组合作治疗患者，这种花费较高、人员较多的方法通常可以改善治疗的结果。 
　
　 程宗琦摘

老师你好,
我是高血压患者,每天服一片压士达和一片叶酸片. 可以吗??
谢谢指导.

顽固性高血压的降压策略
作者:陈鲁原 编辑:国际循环网
关键字:陈鲁原 顽固性高血压 降压
陈鲁原  广东省人民医院 广东省心血管病研究所

顽固性高血压指采用了足够剂量（full doses）并且合理的至少三种降压药物（包括一种利尿剂），而仍然不能使收缩压和舒张压控制在目标血压之下的高血压。顽固性高血压患者由于血压长期得不到有效控制，引起持续加重的靶器官损害，最终导致临床终点事件，是一个必需重视和解决的临床问题。

顽固性高血压的发生率一般在5%~18%，以原发性高血压为主(90%左右)，本文只阐述原发性高血压的顽固性高血压。

    一、顽固性高血压原因

以下方法有助于识别假性顽固性高血压：（1）血压测量是否正确？（2）是否存在“白大衣效应”？（3）有无服用拮抗降压的药物？（4）寻找影响血压的并存疾病因素。80%的患者在诊所内测量血压时都会出现紧张反应，而结合家庭自测、动态监测血压可使血压测定结果更接近真实。

虽然吸烟、钠摄入过多、肥胖、酗酒、慢性疼痛、常期焦虑、治疗依从性差等均会影响血压的控制，但降压药物使用不当是最主要的原因（约占40%）。目前突出的倾向是许多临床医生处理高血压时只有药物联合而无剂量增加，其结果是联合的药物种数过多而患者血压仍不能达标。其次，联合用药不当。如将3类扩血管药用于同一患者，或3～4种药物联合中无利尿剂。

    二、顽固性高血压的联合降压策略

1．药物联合的基本原则

针对高血压发病机制的多元性，需要对交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、整体水钠系统进行综合干预。基于此理论，由扩血管药（双氢吡啶类CCB、ACEI和ARB）、减慢心率药（β受体阻滞剂或非双氢吡啶类CCB）和利尿剂组成的三药联合方案，能够更好地体现平衡、高效降压的特点。需牢记，噻嗪类利尿剂为联合方案中的常规药（前提是肾功能正常）。联合降压的策略还应包括同类的药物不合用，相同作用的药物不合用（如β受体阻滞剂与减慢心率的CCB）的基本原则。

2．联合降压方案的制定与调整

虽未经临床试验充分证实，2006年英国《高血压治疗指南》推荐噻嗪类利尿剂、长效CCB和ACEI或ARB三种药物联合方案，当仍不能控制血压时，可进一步加用利尿剂，或加用α受体阻滞剂或β受体阻滞剂。肼苯哒嗪、高剂量的 β受体阻滞剂和袢利尿剂联合，降压效果增强，并能克服因药物带来的反射性心动过速和水肿。α受体阻滞剂、利尿剂和β受体阻滞剂联合，ACEI、利尿剂和β受体阻滞剂联合，也是治疗顽固性高血压可能有效的方案。

必要时的联合用药方案还包括：①同类降压药物的联合。例如双重利尿剂降压、双重CCB降压、肾素拮抗剂联合ACEI或ARB，但仅限于某些特殊情况下的高血压患者。②在原有降压方案中加用醛固酮拮抗剂。近期的临床试验证实，醛固酮拮抗剂与其他降压药联合可进一步增加降压幅度，但是疗效不依赖于醛固酮水平；应使用小剂量以避免或减少不良反应。

难治性高血压
● 服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理(必须包括利尿剂)的降压药物，血压仍≥140/90mmHg。
● 24小时ABPM日间平均血压≥128/83mmHg或24h平均血压≥125/80mmHg。 后者更准确，血压分层与预后相关性好。
● 发生率：5-18%；7%(“HOT”)。
● 顽固性高血压中以原发性高血压为主(90%±)。
● 继发性高血压大多表现顽固性高血压。