多年以来，大量临床研究对他汀类药物用于冠心病（CAD）防治进行着不懈的探索。首个人工合成的他汀——阿托伐他汀（1985年问世。阿托伐他汀不仅强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），而且相继在多个大型预后终点和替代终点研究中显示出良好的临床获益，是目前全球应用最广泛的他汀。他汀的临床获益不仅来自于LDL-C的降低，也可能与其降脂作用之外的多效性密不可分。随着相关研究的不断深入，他汀的潜在益处不断被发现。新近《European Heart Journal》发表的DUAAL（The DoUble-blind Atorvastatin AmLodipine Trial）研究报告显示，阿托伐他汀显著减少CAD患者短暂性心肌缺血发作（TMI），揭示了他汀潜在的抗缺血作用，为他汀在CAD二级预防中的应用提供了新的启示。
DUAAL研究设计及结果
    Deanfield 等在DUAAL研究中探讨阿托伐他汀的直接抗缺血作用。1999年，AVERT研究发现，在稳定的冠心病患者阿托伐他汀强化治疗对于CAD的抗缺血效应与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）比较并不逊色。DUAAL研究进一步证实，对于稳定性心绞痛患者，他汀能够有效减少TMI事件。
    该研究为一项随机、双盲、平行、多中心研究，共纳入311例稳定性心绞痛（每周心绞痛发作2次或2次以上）且48小时动态心电图（AECG）监测TMI≥3次（每次持续≥15 min）的患者。经2周导入期后受试者被随机分为3组治疗24周：① 氨氯地平（5 mg/d，第6周时增至10 mg/d）组；② 阿托伐他汀（10 mg/d，第6周时增至80 mg/d）组；③氨氯地平联合阿托伐他汀（5 mg/10 mg/d，第6周时增至10 mg/80 mg/d）组（图1）。结果显示，治疗后3个治疗组TMI发生次数减少了66%，50%以上的AECG监测未发现TMI，同时3组心绞痛次数和硝酸甘油使用量也显著减少（图2）。研究表明，在缓解TMI方面阿托伐他汀与氨氯地平同样有效。阿托伐他汀治疗者高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平降低40%，但氨氯地平组无变化（图3）。

他汀抗缺血可能的机制
    先前研究也显示阿托伐他汀能减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者的心脏缺血事件。在DUAAL研究中，阿托伐他汀的抗缺血作用难以用罪犯血管的重塑以及LDL-C水平降低的程度来解释。虽然减少TMI的获益在氨氯地平组和阿托伐他汀组均被观察到，但其潜在的机制可能不同。
    阿托伐他汀和氨氯地平组患者均能观察到TMI降低的获益，但二者对炎症标志物（hs-CRP）的作用存在差异。提示二者的不同抗缺血作用机制：氨氯地平通过直接舒张血管而发挥作用，而阿托伐他汀降低TMI可能与其强效降低胆固醇，抗动脉粥样硬化，稳定动脉粥样斑块有关。阿托伐他汀可通过显著降低LDL-C和hs-CRP水平，减轻炎症，抑制氧化和改善血管内皮功能等机制调节冠状动脉血流紊乱，减少缺血事件发生进而保护心肌。
DUAAL带来更多思考
    有证据显示，ACS患者的CRP水平所代表的系统炎症状态对临床预后的不良影响大于再灌注治疗手段的临床获益。COURAGE研究曾经提示我们，PCI是一种非常有效的改善症状的治疗手段，但并不能显著改善低危及病情稳定CAD患者的生存，药物干预潜在的病理状态比如冠状动脉的炎症、粥样硬化病变等更具价值。DUAAL研究的纳入标准中没有冠状动脉造影指标，或许使得部分重度冠状动脉狭窄患者与微循环障碍患者一起被纳入研究。 由于没有亚组分析的报告，我们只能推测这两类患者之间预后没有显著差异。氨氯地平联合阿托伐他汀组与其他组比较没有更多从LDL-C降低等方面获益，提示可能存在独立于冠状动脉狭窄改善之外的作用，比如微循环及内皮功能的改善或者血管炎症的减轻，或者上述机制同时存在。
    CRP并非是导致TMI或心绞痛发生的直接原因，血管炎症、氧化应激和内皮功能失调可能同时参与了冠状动脉血流调节紊乱的发生并且导致TMI。包括ARMYDA在内的许多临床研究确实低估了他汀的多效性，这些临床效应明显地独立于LDL-C水平下降以外，例如他汀能够有效降低PCI术后心肌坏死和造影剂诱发肾功能衰竭的发生率，甚至能够有效减少类风湿性关节炎的疾病活动。研究发现，他汀能够降低血管炎症、氧化应激并且改善内皮功能。
    他汀的分子结构各不相同，其药代动力学特性与多效性亦存在差异。多种蛋白如小GTP结合蛋白Ras和Rho异戊二烯化的抑制，以及富胆固醇膜微区的断裂或耗竭被认为是他汀调节免疫应答、微调细胞因子水平和改善内皮细胞功能的途径之一。Rho蛋白及Rho蛋白激酶直接参与心血管损害过程，他汀通过诱导Rho蛋白的转位、抑制内皮细胞膜Rho蛋白的表达而起到心血管保护作用。基础研究显示，阿托伐他汀降CRP的作用较其他他汀更显著，从而可更有效地抑制Rho蛋白转位并发挥心血管保护作用。研究发现，阿托伐他汀能够降低T辅助淋巴细胞的特殊亚型和CD4+ CD28无标记亚型的数量，这一作用机制与其对CAD患者动脉粥样硬化斑块的稳定作用和直接抗缺血作用可能有关。
    DUAAL研究中阿托伐他汀组和阿托伐他汀+氨氯地平组都显示显著的CRP水平下降，但是血清淀粉样蛋白A（SAA）和白介素-6（IL-6）的水平没有变化，后者是CRP合成的主要诱导物之一。这种发生在炎症标记物上的分离现象让我们记起MIRACL研究，在这个研究中， CAD患者炎性标记物的基线值较高，大剂量阿托伐他汀显著降低CRP和SAA水平，但是不能降低IL-6的水平，可能的原因是阿托伐他汀对于CPR的肝脏合成具有直接作用。在DUAAL研究中IL-6的检测没有采用高敏方法，而且推测很多患者IL-6没有达到基线水平，因而无法评价治疗后的降低。迄今为止，CRP对于心绞痛或心肌缺血的直接效应，还不能从完全病理生理学角度去解释。 CRP更可能是一个全身系统存在炎症的标记，CRP的水平一定程度上反应了他汀的治疗效果。
小结
    总之，DUAAL研究提示他汀可能具有抗缺血和抗心绞痛的作用。这种作用可能与减轻炎症、抑制氧化和改善血管内皮功能、调节冠状动脉血流紊乱有关。阿托伐他汀及其活性代谢产物可能具有区别于其他他汀的独特作用，不仅可降低胆固醇，稳定动脉粥样硬化斑块，而且可以在较短时间内呈现较强的抗炎作用，可能是解释其有效抗缺血、减少TMI的原因之一。

霍勇  北京大学第一医院
    人类抗击动脉粥样硬化（AS）性疾病已经走过了漫长征程，近半个世纪以来西方国家心血管疾病（CVD）负担大大减轻，心血管死亡率大幅下降，以他汀类药物为基础的降胆固醇治疗在其中发挥了基石作用。多年来随着新的研究证据不断积累，他汀应用范围仍在不断扩展。2010年6月29日，立普妥?（阿托伐他汀钙）获得SFDA批准拓宽适应证，用于冠心病或冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的治疗。这一信息标志着他汀治疗已经突破血脂水平的传统羁绊，成为冠心病患者的一线治疗用药，对于在中国冠心病患者人群中实现更充分的他汀治疗具有重大意义，将为中国冠心病二级预防注入强劲动力。
中国冠心病患者他汀治疗率较低
    阿托伐他汀钙获批SFDA冠心病治疗适应证对改变当前中国冠心病治疗现状有着重要意义。调查显示，我国冠心病治疗中他汀使用率较低，影响了冠心病患者人群的整体转归和长期疗效。BRIG研究（中国冠心病二级预防架桥工程）纳入国内65家医院、6126例冠心病患者，调查结果显示，虽然ACS患者住院期间他汀使用率达到78%，出院带药率63%，但是入院时LDL-C≥100 mg/dl和LDL-C≥80 mg/dl的ACS患者院前他汀治疗率分别仅6.6%和6.2%；复发ACS患者再次入院前服用他汀用于二级预防的比例也仅为13%。可见，在这一高危人群中他汀治疗率明显不足，他汀治疗的延续性更没有得到保持。分析其原因，患者的社会经济学状况与二级预防治疗状况密切相关；而他汀类药物单一的“高胆固醇血症”适应证也是影响医生处方的因素之一，LDL-C水平被视为使用他汀的“门槛”，导致血脂“正常”的冠心病患者面临两难的境地。
冠心病他汀治疗无需考虑血脂水平
    随着近年来对AS疾病的研究进展，单纯控制血脂等危险因素的传统CVD防治模式受到挑战。2002年JD Spence发表一项研究表明，严格遵照指南控制危险因素，仅15%和26%的患者颈动脉斑块稳定和逆转，59%的患者斑块仍继续进展；且斑块进展患者发生卒中、心肌梗死和血管性死亡的危险是斑块稳定患者的2.1倍（15.7% vs. 7.6%，P=0.005）。这一结果明确提示，单纯血脂等危险因素控制达标并不能彻底遏止AS病变进展和临床事件的发生。
    回顾4S研究发布以来16年的循证历程，他汀治疗在LDL-C水平正常的冠心病人群中积累了充分的获益证据（图1）。PROVE IT研究中，入选的ACS患者基线LDL-C为106 mg/dl，阿托伐他汀80 mg/d较普伐他汀40 mg/d进一步降低2年时主要终点事件率16%（P=0.005）。同样在LDL-C基线水平正常（98 mg/dl）的冠心病患者中进行的TNT研究表明，阿托伐他汀80 mg/d较常规剂量10 mg/d降低主要心血管事件率22%（P<0.001）；同时卒中风险也显著降低25%（P=0.02）。2005年胆固醇治疗研究者（CTT）协作组对14项他汀随机试验90 056例患者的5年随访数据进行荟萃分析，结果显示，他汀的心血管获益与患者基线LDL-C水平无关。

    基于大量的循证医学证据，各国稳定型心绞痛、不稳定心绞痛/NSTEMI、STEMI指南均一致推荐：所有冠心病患者均应接受他汀治疗而无需考虑LDL-C水平。
冠心病长期他汀治疗，有效管理不稳定斑块
    AS斑块是引致冠心病的罪魁祸首，稳定性冠心病是心血管医生临床上最常见的一类人群，越来越多的证据表明，稳定性冠心病并不等同于稳定斑块，采取必要措施稳定甚或逆转斑块，才可有效降低心血管事件风险。
    赵冬教授一项调查显示，北京1994-2002年间ACS住院患者中，58%既往已确诊冠心病，提示看似稳定性的冠心病并不稳定。Kruk对67例稳定型心绞痛患者进行冠状动脉造影，发现31.3%的患者存在多个易损斑块。Hong采用血管内超声（IVUS）评估113例稳定型心绞痛患者的冠状动脉斑块，高达31%的患者发现至少1处斑块破裂；6%发现多处斑块破裂。另外多项IVUS研究均观察到，稳定型心绞痛患者冠状动脉内至少1处斑块破裂的发生率高达22%~32.5%。
    2011年初发表于N Engl J Med的PROSPECT研究3年结果为管理AS斑块的重要意义增添了新的注解。该研究前瞻性纳入697例ACS患者，接受PCI术中3支冠状动脉造影及灰阶和射频IVUS检查，随访后续主要不良心血管事件（MACE：心源性死亡、心搏骤停、心肌梗死、不稳定心绞痛住院）与犯罪病变（CL）或非犯罪病变（NCL）的关联。中位随访3.4年，在12.9%的患者中MACE与CL相关，在11.6%的患者中MACE与NCL相关（图2）；且大部分导致事件的NCL在基线时呈轻度狭窄。同时多变量分析表明，与非事件相关者相比，事件相关的NCL更可能是斑块负荷≥70%（HR 5.03；P<0.001）、或最小管腔面积≤4.0 mm2（HR 3.21；P=0.001）、或IVUS显示为薄纤维帽粥样斑块基础上钙化（HR 3.35；P<0.001）的病变。可见，ACS患者接受PCI治疗后，CL与NCL对未来发生MACE的“贡献”是相当的；且未来事件相关NCL多具备易损斑块的特征，当前的NCL并非稳定斑块。

    现有数据充分证实了冠心病患者长期规范他汀治疗、有效管理斑块的重要性和迫切性。《2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识》明确指出：使用他汀使血脂达标后应坚持长期用药，如无特殊原因不应停药。突然停药后短期内的血脂升高，可使心血管事件明显增加。
阿托伐他汀钙冠心病适应证获批，冠心病治疗真正突破血脂瓶颈
    研究显示，常规剂量阿托伐他汀即可对冠心病二级预防带来显著获益。GAIN研究表明，常规剂量的阿托伐他汀（平均32.5 mg/d）即可有效稳定冠心病患者的斑块。ESTABLISH试验是在东方人群中采用IVUS观察他汀对斑块体积影响的临床研究，阿托伐他汀20 mg/d治疗6个月后即可使ACS患者冠状动脉斑块发生逆转。临床硬终点设计的 GRACE研究进一步证实，阿托伐他汀平均24 mg/d治疗3年，大幅降低了冠心病合并高胆固醇患者（n= 1600）的心血管事件风险50%左右。
    依据多项大规模、高质量并推动了指南更新的临床研究，阿托伐他汀（立普妥?）率先获批冠心病适应证，使冠心病患者他汀启动真正突破了血脂水平的限制，冠心病患者的长期他汀治疗也不会因LDL-C达标受到影响。新适应证的批准将有助于改变中国冠心病患者他汀使用不足的现状，加速中国冠心病二级预防水平提高的步伐。