血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦

作者：佚名 文章来源：转帖

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡAs）是作用于肾素—血管紧张素系统（RAs）的抗高血压药物。其抗高血压作用更具选择性，不良反应与安慰剂相似，因而成为目前增长最快的抗高血压药物。这类药物包括氯沙坦（losartan）、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦（candesartan）、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(temisartan)等。坎地沙坦1997年在瑞典首先上市，于2003年7月进入我国市场。     ■药理作用     ATⅡAs药效作用的发挥是通过双重机制实现的，即抑制血管紧张素Ⅱ系统中的AT1受体和刺激AT2受体。坎地沙坦为血管紧张素受体Ⅱ中的AT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。在同类药物中，坎地沙坦的受体亲和性最强，结合时间也更长，因此它可以在24小时给药间隔内发挥平衡的降压效果，而且在最后一次给药48小时后仍有降压作用。坎地沙坦与厄贝沙坦对受体的阻滞是直接的，而氯沙坦、缬沙坦和依普沙坦对受体的阻滞则是竞争性的。另有人认为，坎地沙坦可以通过抑制肾上腺素分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。     ■药代动力学     坎地沙坦口服给药后3~4小时血药浓度达到峰值（Cmax），口服生物利用度为15%，其口服溶液的绝对生物利用度可达40%。坎地沙坦总血浆蛋白结合率高，大部分与白蛋白结合，红细胞内分布很少。动物实验显示，坎地沙坦很难穿透血脑屏障，但可穿透胎盘。坎地沙坦口服经胃肠道吸收后以原形物排出，其中60%经肾排泄，40%由粪便排泄。     ■临床应用     原发性高血压是美国食品和药品管理局（FDA）批准的适应证。目前人们认为，ATⅡAs是治疗原发性高血压的首选药物，坎地沙坦无论作为单药治疗，还是与噻嗪类利尿药联用或是与钙通道阻滞剂联用均有效。除了批准的适应证外，还有研究者将坎地沙坦用于治疗充血性心衰、心肌梗死、偏头痛、肾病和糖尿病肾病等。     ■不良反应     服用坎地沙坦出现的不良反应有过敏，比如皮疹、湿疹、瘙痒等，出现此种情况应停药。循环系统可出现头晕、蹒跚、站起时头晕等。神经系统可出现头痛、失眠、嗜睡、舌部麻木等。消化系统可出现恶心、呕吐、食欲不振、胃部不适、腹泻、口腔炎等。血液系统可出现肌酐升高、蛋白尿等。血液系统可出现贫血、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板计数降低等。坎地沙坦还可引起怠倦、乏力、鼻出血、水肿、咳嗽等不良反应。     ■药物相互作用     每天一次坎地沙坦16毫克同硝苯地平、华法林、优降糖或地高辛同时服用，不产生有临床意义的相互作用。坎地沙坦与保钾利尿药如螺内酯、氨苯蝶啶等合用，可出现血清钾浓度升高，特别是肾功能障碍的患者更应注意。对于接受利尿降压药如呋噻米、三氯甲噻嗪等治疗的患者，在初次服用坎地沙坦时，有可能会增强降压作用，故应从小剂量开始。麻黄可降低坎地沙坦的降压作用，应避免合用。育亨宾可增加去甲肾上腺素的释放，也应避免与坎地沙坦合用。     ATⅡAs作为一线降压药，具有不可忽略的优越之处。坎地沙坦则是其中一个安全有效的药物，它具有与AT1受体的结合强度更强、对AT1受体的拮抗作用持续时间更长、不良反应发生率和严重程度较低等优点，在临床中显示出良好的疗效，是一个值得重视的抗高血压药物。

不同ARB的阻滞效果亦有不同
    ARB对血管紧张素ⅡG蛋白依赖性应答的效应在血管系统和游离的细胞系统是相同的，但在预培养条件下，不同ARB所产生的效应有所不同，这部分取决于紧密型受体复合体与松散型受体复合体的构成比，该比例与解离半衰期呈正相关，ARB的种类对其起决定作用，即，坎地沙坦>奥美沙坦>替米沙坦（与EXP 3174相近）>缬沙坦>厄贝沙坦>氯沙坦。显然，坎地沙坦与AT1受体的结合更为紧密，且结合时间更长（图2）。
大规模临床试验比较不同ARB预防效果并不现实
    就ARB而言，研究的现实目的是检验不同沙坦在降压之外对CV风险的不同预防作用的差异，但事实上这种大规模临床试验的开展可能是不现实的。在瑞典心力衰竭登记研究中，初始目的即如上述设计，但实际情况是，假设检验是通过纳入研究的72个中心的回顾性登记完成的；其结果表明，坎地沙坦组1年生存率和5年生存率分别为90%和72%，而氯沙坦组上述指标分别是82%和51%，差异具有显著的统计学意义（P<0.001）。

坎地沙坦的研究应用进展
[关键词]：坎地沙坦,AT1受体抑制剂,抗高血压药,坎地沙坦

    血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂是一类新型抗高血压药。ATⅡ通过与细胞表面的特异受体（ATⅡ受体）结合来调节血流动力学效应。在人类ATⅡ受体分为两种亚型， AT1和AT2受体。 ATⅡ与 AT1受体结合导致血管收缩、醛固酮分泌增加、血压升高等作用。困ATⅡ所有有害的反应均由于与AT1受体结合而产生，故目前应用于临床的均为AT1受体拮抗剂。该类药代表性的有缬沙坦（valsartan），伊贝沙坦（irhartan），替米沙坦（telmisartan），厄贝沙坦（e－prosartan）和坎地沙坦等，可阻断AT1受体，松弛血管平滑肌，增加盐排泄，抑制细胞肥大（增生），降低血压而不改变心率或心输出量。本文着重对坎地沙坦加以介绍。

    1 药动学

    坎地沙坦酯（Candesartan cilexetil)为一种前药，吸收后水解，去酯为坎地沙坦。该药口服从胃肠道吸收，给药后3～ 5h达血浆峰浓度，生物利用度约为40％，血浆蛋白结合率大于99％，健康人血浆分布容积为0.13 L·kg－1。坎地沙坦可进入全身血液循环，主要从肾排泄，少量从胆汁或肠道排泄。健康人单剂量口服后表现清除率0.25 L.h.kg－1，患者口服清除率变化较大，从3.4～28.4 L·h-1。有报道其半衰期为9b，但另有报道认为终末半衰期还不清楚，似乎比通常认为的4～gh要长，高血压患者二室模型显示半衰期为 29 h，浓度与疗效的关系不受年龄影响，药动学上无性别及种族差异。

    2 药效学

    2.1 与AT 1受体的结合力坎地沙坦与AT 1；受体结合，结合力大于洛沙坦80倍。目前应用的AT 1；受体拮抗剂与其受体的结合力强弱顺序为坎地沙坦＞伊贝沙坦＞缬沙坦＞替米沙坦＞toesoartan＞洛沙坦＞厄贝沙坦，坎地沙坦从受体上解高速度明显慢于其他AT 1；受体拮抗剂，受体复合物的半衰期为157min,而 EAP3174为31min，伊贝沙坦为 17min洛沙坦为5min。可见，坎地沙坦与受体结合更牢固。

    2.2 对交感活性及ATⅡ的抑制作用 对离体的家兔肠系膜动脉，用电刺激可引起血管收缩加强，在1，2，4Hz的刺激频率下，ATⅡ（0．5 nmo·L-1）可增强刺激引起的血管收缩效应，与对照值比分别为(8土0．5），（2.4 土0．4），(1.6土 0.l）（ P＜ 0.05），这种增加可被厄贝沙坦 （ nmol.L-1 lumol·L-1）和坎地沙坦（ 1nmol·L-1／1umol· -1）拮抗。当药物的浓度增加时，对交感活性的抑制作用增强，并同时阻断血管平滑肌上的 AT1受体。 给去脊髓的大鼠重复静脉注射 ATⅡ和去甲肾上腺素，坎地沙坦和其他几种AT1l受体拮抗剂均以剂量依赖方式抑制ATⅡ引起的血管收缩和去甲肾上腺素的释放。在较高剂量，可减弱去甲肾上腺素引起的升压反应达 70％。抑制效力的强弱顺序为坎地沙坦＞厄贝沙坦＞EXP3174＞伊贝沙坦。

    2．3 血流动力学 对患有心肌肥厚的严重心衰的大鼠，分别给坎地沙坦22 mg·kg-1d -1或 50 mg·kg-1d-1，在给药后35，65和95d，与对照组比，坎地沙坦没有改变心脏的血流动力学，但以剂量依赖方式明显降低全身血管阻力（两个剂量分别降低 23％和32％），分别使心输出量增加27％和 34％，分别降低股动脉阻力19％和对33％，分别增加股动脉血流量33％和43％，不改变肠系膜血管阻力。给坎地沙坦65 和95后，观察到肺动脉充血降低，改善全身血流量，部分逆转心室重塑。

    2．4 对中枢ATⅡ的影响 从外周给清醒大鼠坎地沙坦 0.01，0.1，l或10 mg,kg-1，坎地沙坦以剂量和时间依赖方式抑制血管紧张素Ⅱ引起的中枢反应。在最高剂量（10mg·kg-1）,给药4b后ATⅡ（100ng）引起的升压反应和加压素释放都完全被阻断，24h后仍明显被抑制，分别为 48％和86％。

    2.5 对蛋白尿的影响 将高血压的大鼠分为4组，分别给地拉普利（delaPril）40 mg·kg-1 d-1，坎地沙坦 1mg·kg-1d-1，氢氯噻嗪 25 mg·kg-1·d-1，第 4组不做治疗。给药期间，前两组Bp比后两组明显下降，第30周时，前两组蛋白尿和肾硬化发展受到抑制，后两组则有显著的发展。前两组血浆肾素活性、ATⅡ浓度和肾素 mRNA水平降低超过50％。因此，坎地沙坦可减少高血压大鼠蛋白尿和减弱肾硬化过程的发展，降低其对高活性肾素-血管紧张素系统的敏感性。

    2.6 基因表达 自发性高血压（SHR）大鼠和正常Wistar KyotO（WKY）大鼠在24 h生理周期中，心脏的肾素-血管紧张素系统成分的基因表达均有波动，SHR波动的振幅大于 WKY，SHR大鼠心脏的肾素、血管紧张素系统成分的mRNA 水平，比WKY大鼠增加，但血管紧张素转化酶（ACE）和 AT1受体、AT2受体水平相似。在SRH组，坎地沙坦使 AT1受体的mRNA向上调节，使ACE的mRNA向下调节。用坎地沙坦治疗一周可减少SHR大鼠大动脉和心脏的纤溶酶原激活因子的基因表达，分别为94％和72％，对正常大鼠无影响。

    3 临床应用

    3.1 治疗高血压和心衰 轻、中度高血压患者，每日一次。每次8 mg或16mg，有效降压，与氨氯地平合用有协同降压作用。老年人无须调整剂量，对肝及肾功能严重受损者应从一日4mg始用药。一日8mg坎地沙坦的降压疗效与一日一次依那普利10mg、洛沙坦50 mg、氨氯地平5mg或氢氯噻嗪 25mg相似。当一日 16mg剂量时，舒张压降低明显大于一日一次50mg洛沙坦。重症高血压患者单用氢氯噻嗪无效时，加用坎地沙坦则能有效降压。 328名轻、中度高血压患者，用坎地沙坦和氢氯噻嗪（16mg／12.5mg），比单用坎地纱坦明显降低坐位舒张压（P=0.037），耐受性与安慰剂相似。伊贝沙坦一日 150 mg与坎地沙坦一日8mg降压效果相似。坎地沙坦可阻断ATⅡ的有害的心血管和血流动力学效应，还调节醛固酮和心钠肽水平，治疗心衰有效而耐受性良好。 3023名纽约心脏协会分级 Ⅱ～ IV级的心衰患者，分为坎地沙坦组（32mg，每日一次）和安慰剂组，平均随访36.6个月，坎地沙坦组很少有人因一次或多次发作心衰而入院。

    3 2 对肾保护作用 32名稳定的肾移植患者，分别使用坎地沙坦和培哚普利治疗，然后停药8周，停药后蛋白尿明显增加，坎地沙坦组蛋白尿平均增加 63％，培哚普利组增加 163％。可见两药对蛋白尿的有利影响是显而易见的，并且用药期间肾移植者无慢性肾功能紊乱出现。因此，两药对肾移植患者很可能有肾保护作用。本药还能减少2型糖尿病患者和轻度蛋白尿患者的尿蛋白排泄。

    3 3 偏头痛 60名 18～65岁、每日发作偏头痛 2一6次的患者，分两组。第～组先进行4周安慰剂治疗，随后12周用坎地沙坦治疗，重复上述周期，第二组与第一组顺序相反。坎地沙坦剂量为16mg，每日一次，安慰剂 1片。结果，用安慰剂者和用坎地沙坦者平均头痛天数：分别为 18．5 d， 13.6 d（P＜0．01），头痛时间：139 h，95 h（P＜0．01），平均价头痛天数:12 6 d,9.0 d（P ＜ 0.01 ），偏头痛时间： 92.2h, 59.4 h（P＜0．01 ）。用坎地沙坦有效者（与安慰剂比较症状减轻者）≥56％。因此，坎地沙坦能有效预防偏头痛，与安慰剂比，耐受良好。

    3 4 动脉粥样硬化 白介素－8（ interleukin－8， IL－8）是与动脉粥样硬化相关的一个有效趋化因子，当加用ATⅡ时，可在0一24 h内以剂量依赖方式增加人血管平滑肌细胞内 IL 8合成，坎地沙坦可阻断ATⅡ引起的IL－8生成增加，加用氟伐他汀（fluvastatin）后能降低人血管平滑肌细胞中基础 IL-8生成和由ATⅡ引起的IL-8生成，ATⅡ通过使人的IL 8生成增加而加剧动脉粥样硬化，坎地沙坦和他汀类通过调节IL－8水平而发挥治疗动脉粥样硬化的效果。

    4 不良反应和耐受性

    坎地沙坦不良反应发生率低，611名原发性高血压患者先用每日16mg，2周后改为每日32mg ，治疗6周，停药率为 29％。 185名 75岁以上的患者，用坎地沙坦8 mg，治疗24 周，耐受良好，常见不良反应有头昏、眩晕、头痛，未见尿酸增加。60名有支气管哮喘的高血压患者，30人用坎地沙坦，对人用硝苯地平和manidipine治疗，无人发现有持续性咳嗽，无支气管高敏感性，肺功能无明显变化，放两类药在本类患者中同样安全有效。

    总之，坎地沙坦是一个以受体为靶点研究开发的新药，具有与受体结合牢固、长效、使用剂量小、不良反应少等优点，在治疗高血压、心率方面安全有效，既有良好的应用前景。但应注意，同类药物中也有的出现了咳嗽这一不良反应而使患者停药，因此，随着该药应用的增加，也应关注这方面反应，并通过本药的研究，开发出耐药性更好的AT1受体拮抗剂。（中国医院药学杂志 第 2 4卷 第5期)