氨氯地平使高血压患者患新发糖尿病的几率减少30%以上
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2006年09月07日

      西班牙巴塞罗那9月6日电 /新华美通/ -- 一项高血压患者研究结果表明，与常用的以 β 阻滞剂为基础的抗高血压疗法相比，以钙通道阻滞剂氨氯地平 (amlodipine) 为基础的高血压疗法已被证明能使高血压人群患新发糖尿病的几率减少34%。这次研究是欧洲有史以来规模最大的针对高血压患者的研究，涉及近两万名患者。该项研究结果于今天在巴塞罗那举行的 World Congress of Cardiology 上发表。

      Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) 对两种高血压控制疗法进行了比较，这两种疗法分别是 β 阻滞剂阿替洛尔 (atenolol) 合用或不合用利尿剂苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide) 以及钙通道阻滞剂氨氯地平合用或不合用血管紧张素转换酶 (angiotensin-converting enzyme, ACE) 抑制剂培哚普利 (perindopril)。19,257名患者参与了该项研究，其中14,120人开始并没有患糖尿病，而1,366人在研究期间出现了糖尿病：567人 (8%) 在氨氯地平组而799人 (11.4%) 在阿替洛尔组。

      英国伦敦帝国理工学院  International Centre for Circulatory Health 的 Ajay Gupta 博士表示：“过去一直认为形成新发糖尿病的最重要的风险因素之一是 β 阻滞剂（合用或不合用利尿剂）治疗战略。而使用较为现代的降压战略 -- 氨氯地平（合用或不合用培哚普利）的患者患糖尿病的几率少34%。这很重要，因为糖尿病大大增加了心肌梗塞（心脏病）和中风的可能性。”

      此外，ASCOT 的研究还表明，不考虑所有其他糖尿病风险因素，如体重增加、研究开始时的血糖和初始血压水平等，接受 β 阻滞剂疗法的患者患新发糖尿病的几率增加。

      ASCOT 研究执行委员会成员 Neil Poulter 教授对此次结果评论说：“这些结果对许多人具有极其重要的意义。高血压已经使患者患糖尿病的风险提高两至三倍。现在我们了解到，与新的疗法，即氨氯地平合用或不合用培哚普利相比，β 阻滞剂合用或不合用利尿剂的常用疗法极大增加了患病风险。医生在使用 β 阻滞剂疗法治疗高血压以前应该慎重考虑。”

      长达五年的 ASCOT 试验结果表明，与采用 β 阻滞剂疗法的患者相比，采用氨氯地平疗法的患者的总死亡率下降11%，患致命或非致命性中风的几率下降23%，因心血管疾病而死亡的几率下降24%。此外，他们的致命性冠心病和非致命性心脏病的主要终点下降10%。由于氨氯地平疗法在降低死亡率方面的优势，该项研究提前停止，因而有关致命性冠心病和非致命性心脏病的主要重点在统计学方面没有达到显著水平。

      英国 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 等许多独立组织与英国高血压学会合作，建议 β 阻滞剂不应该再作为高血压首选初始疗法，钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂应该作为55岁或以上高血压患者或任何年龄阶段的忧郁的高血压患者初始治疗第一选择。如果治疗开始使用 β 阻滞剂，并且还需要使用第二种药物，那么应该增加服用钙通道阻滞剂而非噻嗪类利尿剂，来减少患者患糖尿病的几率。

      Poulter 教授说：“这一数据突出了 β 阻滞剂合用或不合用利尿剂疗法使患者患新发糖尿病的几率增加，并为这一建议提供支持。”

2006年09月07日

氨氯地平有助于糖尿病高血压患者血压达标

    氨氯地平有助于糖尿病高血压患者血压达标 Amlodipine Helps Diabetic Hypertensives Reach Blood Pressure Goals 日 期 2006-5-26 新的研究表明，在糖尿病患者的初始治疗药物中加用氨氯地平以控制高血压可以使血压达标患者比例升高两倍以上。尽管如此，对于大多数有高血压的糖尿病患者，即使是两种药物合用也不足以控制其血压。 根据目前的糖尿病治疗指南，高血压的糖尿病患者应将血压降至130/80mmHg以下。尽管如此，根据美国糖尿病协会年会上公布的结果，事实上只有10～15％左右的患者达到了这一目标。 第一作者Dr. Robert A. Kloner（美国洛杉矶南加州大学）告诉记者，对于很多患者而言，推荐的初始治疗即ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）单一疗法不足以将患者的血压控制在目标水平。“因此，问题就在于是否应该加用其他药物？” 本次研究的对象是411名有高血压的糖尿病患者，这些患者最初随机分组接受了4周ACE抑制剂喹那普利或ARB类药物氯沙坦治疗。血压没有达到130/80mmHg目标的患者再进一步随机分组接受了钙离子通道阻滞剂氨氯地平或安慰剂治疗。 经过喹那普利或氯沙坦治疗后，只有12％的患者达到了目标血压水平。Dr. Kloner说：“这与已经发表的资料是一致的，但我们还是有点儿惊讶达到目标血压的患者比例如此之低。” 加用氨氯地平以后，达到目标血压水平的患者比例骤升至28％（P=0.0002）。在喹那普利的基础上加用氨氯地平后，患者的收缩压和舒张压分别又降低了6.5mmHg和4.0mmHg。而在氯沙坦的基础上加用氨氯地平后，患者的收缩压和舒张压分别又降低了7.2mmHg和5.5mmHg。报告者表示，患者对三种药物的耐受性都很好，只有极轻微的副作用。 Dr. Kloner指出：“加用氨氯地平可以使患者血压达到目标水平的可能性升高两倍以上，但即便如此，很多高血压的糖尿病患者仍需要两种以上降压药物。”

阿托伐他汀+氨氯地平显著降低高血压患者心脏病发生危险——来自ASCOT研究的最新结果
    2006年12月4日,ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial,盎格鲁—斯堪的那维亚心脏终点研究)的研究者在European Heart Journal上在线发布的该研究最新结果提示,有中度心脏病患病危险的高血压患者联用降脂药[阿托伐他汀钙(立普妥®)]和钙离子拮抗剂类降压药[氨氯地平(洛活喜®)]后,心脏病患病危险的降低幅度>50%,且这种益处在治疗开始后90天便可体现出来。在研究中,同时使用阿托伐他汀和氨氯地平的患者在预防心脏病方面的获益较使用阿托伐他汀加阿替洛尔的患者高2倍。

   

    对有心血管病中度患病危险的高血压患者而言,联用阿托伐他汀和氨氯地平可使他们发生心血管病的危险降低53%,且这种有益的作用自用药3个月时便开始显现。

   

    ASCOT研究共纳入19257例来自英国、爱尔兰及北欧的高血压患者,研究者将参试患者随机分入以氨氯地平为基础的治疗组和以阿替洛尔为基础的治疗组,并将10305例总胆固醇≤6.5 mmol/L的参试者进一步随机分入阿托伐他汀(10 mg/d)组和安慰剂组。在平均3.3年的随访期间,研究者分别观察了阿托伐他汀对氨氯地平组和阿替洛尔组患者发生冠心病、心血管疾病和卒中等疾病危险的影响。

    在ASCOT-LLA(降脂分支)研究中,总体而言,服用阿托伐他汀可使患者发生非致死性心肌梗死和致死性冠心病的危险降低36%(HR=0.64,P=0.0005),使心血管疾病患病危险降低21%(HR=0.79,P=0.0005),使卒中危险降低27%(HR=0.73,P=0.024)。而服用阿托伐他汀可使氨氯地平组患者发生冠心病的危险降低53%(HR=0.47,P<0.0001),却仅能使阿替洛尔组患者发生冠心病的危险降低16%(HR=0.84,P值无统计学意义)(图1)。氨氯地平组患者在治疗开始仅3个月后便开始显著获益(P=0.02),而两组患者血压和血脂参数间的差异不能解释他们发生冠心病转归方面的不同。

    ASCOT的主要研究者,英国伦敦帝国大学国际循环医学中心的Peter Sever教授表示,该研究结果对全世界的医师和患者均会产生深远影响,因为通过适当的治疗(联用阿托伐他汀和氨氯地平),许多心血管疾病中危患者发生心脏病的危险可减半,发生卒中危险的降低幅度亦>25%。但如果医师们仍继续给患者服用传统降压药(如阿替洛尔),或仅对患者进行降压治疗而不加用他汀类药物,那么高血压患者患心血管疾病危险的降低幅度将显著缩小。

    ASCOT研究结果表明,阿托伐他汀配伍氨氯地平或阿替洛尔这两种治疗方案的疗效不尽相同,既往研究也证实,氨氯地平与阿托伐他汀联用可稳定动脉壁上的脂质斑块(动脉粥样硬化斑块),而后者的破裂正是导致诸多心血管事件的罪魁祸首。Sever教授指出,这些新的数据提示:阿托伐他汀钙与苯磺酸氨氯地平联用时可能会产生协同作用,这种作用的强度远高于单用其中的一种药物。

    总之,ASCOT研究再次评估了对心血管事件中危患者的治疗方案,其研究结果提示,将钙离子通道阻滞剂类降压药与他汀类药物联用可使这些患者获益,而给他们使用β受体阻滞剂前则要三思,除非这些患者有明确的β受体阻滞剂用药指征。

高血压患者的脑卒中预防——长效CCB与ARB选择之争
广东省人民医院    陈鲁原 教授
脑卒中是威胁我国人民健康的重大疾病。研究提示,脑卒中发病率约为250例/10万人,是冠心病的5倍。因此,我国心血管病防治的重点是预防脑卒中。

   

    高血压与脑卒中

    流行病学资料表明:①血压水平与脑卒中发生正相关。2005年中国高血压指南指出,血压自110/75 mmHg起,人群血压水平与脑卒中发生连续正相关;②合并左心室肥厚、眼底动脉异常和心律失常的高血压患者卒中危险进一步增加;③脑卒中发病率和死亡率的地理分布差异与高血压高度一致。APCSC研究(亚太地区心血管危险因素流行病调查队列研究)显示,血压升高对亚洲人群脑卒中发病的影响比对澳大利亚和新西兰等西方人群更显著(图1)。因此,要预防中国高血压人群的脑卒中,降压治疗尤为重要。

   

    降压达标是预防高血压患者脑卒中的关键因素

    国内外多项大规模临床研究显示,脑卒中的预防效果主要取决于有效的血压控制。收缩压每下降5~10 mmHg或舒张压每下降2~5 mmHg,脑卒中危险降低30%~40%。降压治疗试验协作组(BPLTC)荟萃分析显示,-4/-3　mmHg的血压差异,可使卒中相对危险降低23%。2004年公布的VALUE研究提示,在使用氨氯地平或缬沙坦治疗的最初6个月中,血压达标(SBP<140　mmHg)的患者与不达标者相比,脑卒中及心脏事件显著减少。可见降压达标对预防脑卒中起关键作用。我国高血压患病率约为18.8%,而血压控制率仅为6%,因此,必须选择有效且经济的降压药物。

   

    不同抗高血压药物对脑卒中一级预防的作用

    BPLTC荟萃分析显示,与安慰剂相比,各种降压药物均可显著降低脑卒中危险。但直接对比活性药物发现,钙通道阻滞剂(CCB)预防卒中的疗效显著优于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),显示出优于传统治疗药物(利尿剂及β受体阻滞剂)的趋势,其他荟萃分析也得出了相似结果。2006年最新公布的ALLHAT研究中氨氯地平(络活喜)与赖诺普利比较的亚组分析显示,与赖诺普利相比,氨氯地平可使脑卒中危险进一步降低23%(P=0.003)。研究者认为,主要原因是氨氯地平的血压控制作用更优。最近Verdecchia的大型荟萃分析显示,与ACEI相比,CCB在预防卒中方面能够独立提供14%降压以外的益处(P=0.042)。我国独立完成的高血压人群临床研究STONE、SYS-China和FEVER均证实了CCB降低脑卒中的突出疗效。

    血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的最新临床研究表明,与β受体阻滞剂及安慰剂相比,ARB具有更明显的预防卒中效益,相关数据主要来自LIFE和SCOPE两项试验。LIFE研究表明,在血压下降幅度相同的情况下,与以阿替洛尔为基础的治疗方案相比,以氯沙坦为基础的方案可使致死性和非致死性脑卒中发生率进一步降低24.9%。但学术界对于LIFE研究中氯沙坦组脑卒中终点获益是由氯沙坦降压外的保护作用所致还是阿替洛尔对脑卒中保护作用较弱所致一直存有争论。2005年Lindholm在Lancet杂志上发表的关于β受体阻滞剂的荟萃分析以及2006年英国高血压学会更新的英国高血压治疗指南均明确指出,β受体阻滞剂(尤其是阿替洛尔)在预防脑卒中方面不如其他降压药物。因此目前尚不能单凭ARB与β受体阻滞剂及安慰剂比较的研究结果认为ARB具有降压外的脑卒中保护作用。

   

    ARB是否具有降压外的脑卒中保护作用?

    VALUE研究在高血压高危患者中对ARB缬沙坦与CCB氨氯地平进行了头对头比较。由于2005年统计数据显示氨氯地平是世界销量最大的抗高血压药物,因此该研究可谓“硬碰硬”比较,而且样本量非常大,共纳入了15245例患者,随访也长达6年,结果非常具有说服力。VALUE研究目的是证明在血压控制相似的情况下,ARB缬沙坦具有降压外的心脏保护作用。结果显示,在整个治疗过程中,氨氯地平组血压控制始终优于缬沙坦组,血压较缬沙坦组平均低2.2/1.7 mmHg ,脑卒中危险较缬沙坦组降低15%(P=0.08,图2),心肌梗死发生率降低19%(P=0.02)。VALUE研究不仅未达到预期目的,反而提示氨氯地平减少终点事件的作用较缬沙坦更优,并再次证实,微小的血压差别即可导致终点事件的差异。

    基础研究或动物试验的确提示ARB类药物有许多减少脑卒中的作用机制,但是LIFE研究主要在欧美国家进行,ARB对于脑卒中高发的亚洲人群疗效是否更好还未明确。

    在2006年国际高血压学会(ISH)年会上公布了一项在日本人群中进行的ARB与CCB的头对头比较研究——CASE-J研究(坎地沙坦抗高血压生存期评估)。该研究目的及设计均与VALUE研究相似,纳入了4728例高血压高危患者(至少有一项心血管危险因素或疾病),患者平均年龄为63.8岁,平均基线血压为162/92 mmHg。共4703例受试者完成了该试验,其中2354例接受坎地沙坦4~8 mg治疗,2349例接受氨氯地平2.5~5 mg治疗,如两组的血压仍不能被控制可增加剂量及联用二线药物如利尿剂等(图3)。该研究主要终点为包括猝死、脑血管事件、心脏事件及肾脏事件在内的复合终点,二级终点为主要终点的各组分。

    经过3年随访,两组的血压均显著降低,坎地沙坦组与氨氯地平组之间血压差异不明显,最终血压差为+1.2/-0.2 mmHg,基本达到研究的最初设计——两组血压控制相似,两组的主要终点无差异(134 对134,风险比为1.01, P=0.969),二级终点也无统计学差异,其中亚洲高血压人群高发的脑血管事件在坎地沙坦组为61,氨氯地平组为50(P=0.282,图4)。

    CASE-J研究再次证实,降压治疗的主要益处来自血压降低本身,该结果未能弥补VALUE研究留下的遗憾,即ARB具有降压外的靶器官保护作用(尤其是预防脑卒中)。目前还很难将ARB的实验室研究结果与临床实践(减少终点事件)联系起来,尽管这些实验室结果很有吸引力,但临床实践对患者更重要。

   

    以长效CCB为基础的降压方案更符合中国高血压防治现状

    近来以氨氯地平为代表的CCB在多项大型高血压临床研究中充分显示了预防脑卒中的显著疗效。2006年Messerli荟萃分析了所有关于氨氯地平的临床试验。令人惊讶的是,与包括ARB在内的各种治疗药物相比,氨氯地平在预防卒中终点上具有显著优势(图5)。长效CCB(特别是氨氯地平)具有降压幅度大、达标率高等优势,可与各种降压药物联合应用,无严格禁忌症,适用人群广泛,对糖、脂代谢无不良影响,适合长期使用。因此在脑卒中高发的中国采用以长效CCB为基础,必要时联合其他降压药物(ACEI、ARB、利尿剂和β受体阻滞剂)的降压方案是明智选择。

氨氯地平疗法使高血压患者患糖尿病几率减少
      一项高血压患者研究结果表明，与常用的以β阻滞剂为基础的抗高血压疗法相比，以钙通道阻滞剂氨氯地平为基础的高血压疗法已被证明能使高血压人群患新发糖尿病的几率减少34%。
　　 这次研究是欧洲有史以来规模最大的针对高血压患者的研究，涉及近两万名患者。该项研究结果于6日在巴塞罗那举行的世界心脏病大会上发表。
　　 ASCOT对两种高血压控制疗法进行了比较，这两种疗法分别是β阻滞剂阿替洛尔合用或不合用利尿剂苄氟噻嗪以及钙通道阻滞剂氨氯地平合用或不合用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂培哚普利。19257名患者参与了该项研究，其中14120人开始并没有患糖尿病，而1366人在研究期间出现了糖尿病：567人（8%）在氨氯地平组，799人（11.4%）在阿替洛尔组。
　　 此外，ASCOT的研究还表明，不考虑所有其他糖尿病风险因素，如体重增加、研究开始时的血糖和初始血压水平等，接受β阻滞剂疗法的患者患新发糖尿病的几率增加。
　　 长达五年的ASCOT试验结果表明，与采用β阻滞剂疗法的患者相比，采用氨氯地平疗法的患者的总死亡率下降11%，患致命或非致命性中风的几率下降 23%，因心血管疾病而死亡的几率下降24%。此外，他们的致命性冠心病和非致命性心脏病的主要终点下降10%。由于氨氯地平疗法在降低死亡率方面的优势，该项研究提前停止，因而有关致命性冠心病和非致命性心脏病的主要重点在统计学方面没有达到显著水平。
　　 英国国家健康和临床质量研究所（NICE）等许多独立组织与英国高血压学会合作，建议β阻滞剂不应该再作为高血压首选初始疗法，钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂应该作为55岁或以上高血压患者或任何年龄阶段的忧郁的高血压患者初始治疗第一选择。如果治疗开始使用β阻滞剂，并且还需要使用第二种药物，那么应该增加服用钙通道阻滞剂而非噻嗪类利尿剂，来减少患者患糖尿病的几率。（新华社）

降压治疗与心血管病预防----2006年高血压临床研究回顾
王继光 张毅 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所
2006年的高血压临床研究比较平淡，新的大型临床研究很少，但仔细整理，还是发现有一些很重要的进展。本文从四个方面讨论2006年高血压临床研究的特点。
一、Less Innovative; More Confir- mative

2006年高血压临床研究的一个突出特点是：没有非常重大的创新性研究发表，但有一些文献证实了以前的一些重要发现。

1．进一步证实二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）与其他降压药物相比在预防卒中方面具有明显优势
根据ALLHAT研究的试验设计，三类新的降压药物，即CCB、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及α受体阻滞剂，与传统降压药物利尿剂直接比较，主要研究结果已在2002年底发表。作为事后分析，CCB氨氯地平（n=9048）与ACEI赖诺普利（n=9054）两组间的直接比较最近才发表在《高血压》（Hypertension）杂志上（Hypertension 2006;48:374-384）。该研究结果显示，与赖诺普利组相比，氨氯地平组致死性与非致死性脑卒中的发病率显著降低，下降幅度达23%（P=0.003）。该结果进一步证实了我们在2001年所进行的荟萃分析中有关降压治疗预防卒中的有关结果（Lancet 2001;37:1305-1315）。在该荟萃分析中我们发现，与利尿剂/β受体阻滞剂相比，CCB在预防卒中方面有大约10%左右的优势（P=0.002）；而ACEI与利尿剂/β受体阻滞剂相比则有10%左右的劣势（P=0.03）。如果把CCB的优势与ACEI的劣势相加，两类药物之间的差别大致在20%左右。因此，包含近2万例高血压患者的大型临床试验与包含近10万人的荟萃分析都明确显示，CCB与其他降压药物相比在预防卒中方面有非常明显的优势。

2006年，我们在《卒中》（Stroke）杂志上发表了一篇有关降压治疗预防颈总动脉内膜-中膜增厚（IMT）的荟萃分析研究（Stroke 2006;37:1933-1940）。该研究对比了各类降压药物预防IMT的作用。结果显示，与安慰剂相比，各类降压药物均可预防IMT，但各种药物的作用明显不同。与利尿剂/β受体阻滞剂相比，CCB具有显著优势，治疗一年可多降低IMT5μm（P=0.007），而ACEI与利尿剂/β受体阻滞剂相比则无显著差别。一个重要的发现是，在预防IMT方面CCB与ACEI相比也有非常显著的优势，治疗一年，差别达23 μm （P=0.02）。IMT与心脑血管疾病有非常密切的关系。有研究显示，如果根据IMT厚度将人群分成5组，IMT最高的一组比IMT最低的一组心脑血管疾病的患病率高出4倍（N Engl J Med 1999;340:14-22）。因此，我们认为，预防IMT或抗动脉硬化作用，很可能是CCB能够更为有效地预防卒中的原因之一。
脑血管疾病是我国高血压患者最常见的并发症，也是我国最主要的死亡原因之一。预防卒中是我国进行抗高血压治疗的重要目标，因此，我们应该把能够更有效地预防卒中的CCB作为降压治疗的基础性药物，以减少脑卒中的发生和死亡。

2．氨氯地平是一种独特的CCB，在预防冠心病心肌梗死方面与ACEI相似

2006年，《循环》（Circulation）杂志发表了两组学者长篇幅的争论文章，讨论降压药物是否有降低血压之外的益处（Circulation 2006;113:2754-2774）。在争论中，美国学者Elliott等进一步证实了氨氯地平在预防冠心病、心肌梗死方面与其他二氢吡啶类CCB相比可能具有与ACEI相似的明显优势。近年来，共有5个安慰剂对照的临床试验报告了二氢吡啶类CCB对心肌梗死的影响，它们分别是ACTION（n=7665）、NICOLE（n=819）、PREVENT（n=825）、CAMELOT（n=1318）以及IDNT（n=1136）等试验。ACTION试验中CCB是硝苯地平，NICOLE试验中CCB是尼索地平（nisoldipine），其他3个试验中均为氨氯地平。在ACTION与NICOLE试验中，尽管CCB组与安慰剂组相比收缩压分别降低了6 mm Hg（1 mmHg=0.133kPa）和9 mm Hg，但心肌梗死未见减少，其相对危险度分别为1.04和1.25。而使用氨氯地平的3个CCB临床试验的结果则显示，氨氯地平在平均降低收缩压5 mm Hg的情况下，心肌梗死的危险下降了31%（图1 氨氯地平在冠心病终点的获益幅度和ACEI相当）。如果把氨氯地平的3个安慰剂对照临床试验的结果与8个安慰剂对照的ACEI临床试验（HOPE、PART2、DIABHYCAR、SCAT、CAMELOT、PROGRESS、EUROPA 及PEACE）相比较，则可发现，氨氯地平在预防冠心病、心肌梗死方面与ACEI具有相似的作用。8个ACEI临床试验中，雷米普利、依那普利、培哚普利及群多普利在平均降低收缩压4 mm Hg的情况下，冠心病、心肌梗死的危险下降了20%（Hyertension Res 2005;28:385-407）。实际上，前面所提到的ALLHAT事后分析也显示，氨氯地平与赖诺普利相比，在预防心肌梗死与冠心病死亡方面，不仅在基线无冠心病的高血压患者中具有相似的作用，在基线时已患有冠心病的高血压患者中也有相似的作用。

3．氨氯地平与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）相比，也有一些优势
美国学者Messerli针对所有氨氯地平降压治疗临床试验进行了一个简单的荟萃分析（Hypertension 2006;48:359-361），他发现在预防脑卒中方面，氨氯地平与包括ARB在内的所有降压药物相比均有显著优势（图2 氨氯地平与其他降压药或安慰剂相比在预防脑卒中方面的优势） （图3 氨氯地平与其他降压药或安慰剂相比在预防心肌梗死方面的优势）。VALUE与IDNT两个比较氨氯地平与ARB的试验合在一起，在预防卒中方面，氨氯地平有16%的优势，在预防冠心病心肌梗死方面，氨氯地平有18%的优势。2006年在日本福冈召开的第21届国际高血压大会上，大会主席Ogihara报告了在日本进行的1项对比氨氯地平与坎地沙坦为基础的降压治疗方案的较大样本的临床试验CASE-J。该试验的研究对象与VALUE研究非常相似，但采用开放研究设计，氨氯地平的起始剂量不是标准剂量5 mg/d，而是较小的2.5 mg/d。在平均3.2年的随访中，氨氯地平组（n=2349）与坎地沙坦组（n=2354）降压作用相似，首要复合心脑血管事件分别为17.6‰和17.7‰，无显著差别；各种次要终点事件如猝死、心脏事件、肾脏事件、血管事件等均未发现显著差别。那么，CASE-J试验发表后氨氯地平与ARB相比的结果是否改变了呢？根据我们最近所进行的荟萃分析，在预防脑卒中（图4 氨氯地平与ARBs相比在预防脑卒中方面的优势）、冠心病心肌梗死（图5 氨氯地平与ARBs相比在预防冠心病心肌梗死方面的优势）方面，氨氯地平的优势仍非常显著，分别为16%和17%。
显然，氨氯地平很可能是一个独特的二氢吡啶类CCB。但我们并不认为氨氯地平具有降压之外的益处。氨氯地平的优势很可能主要是因为它在降压方面的优势。除了已知它具有稳定、长效的降压作用外，最近发表的ASCOT亚组CAFE研究显示，氨氯地平为基础的降压治疗方案与阿替洛尔为基础的降压治疗方案相比，具有非常相似的降低肱动脉收缩压的作用，但降低主动脉收缩压的作用则明显不同（Circulation 2006;113:1213-1225）。在平均4年的随访中，与阿替洛尔相比，氨氯地平进一步降低中心动脉收缩压约4 mm Hg。因为有研究显示中心动脉压与心脑血管事件的关系比肱动脉收缩压更为密切，因此，氨氯地平降低中心动脉收缩压的优势也可能是它能够更有效地预防心脑血管并发症的原因之一。
在讨论ARB临床试验时，有必要分析一下在2006年的几个重要心血管专业会议上报告的JIKEI-HEART研究。该研究选择3081例有高血压、冠心病或心力衰竭的日本患者为研究对象，采用开放研究设计，对比缬沙坦与非ARB（具体用药未报告）。结果显示，缬沙坦与非ARB相比，预防心肌梗死、心血管死亡及各种原因死亡等的作用差异均无统计学意义，只有住院次数、心绞痛、短暂性脑缺血发作（TIA）等“软”终点事件有显著差异。需要指出的是，在一个开放性研究中，应明确指定对照药物，并采用与试验药物同样严格的给药方案。此外，住院次数、TIA等不宜作为一个开放研究的终点事件，尤其是住院次数，因为任何盲法评定都不可能对“住院”这样的终点事件产生影响，研究者或患者的偏倚完全不能排除。
二、Started with DREAM, ended with nightmare
《新英格兰医学》（N Engl J Med）杂志在2006年发表了2个关于降压药物的临床试验。一个是DREAM研究，探讨ACEI在糖尿病前期人群中预防糖尿病发生及死亡的作用（N Engl J Med 2006;355:1551-1562）。结果显示，与安慰剂相比（n=2623），ACEI雷米普利（n=2646）不能预防糖尿病发生或者死亡，更令人失望的是在平均3年的随访过程中，尽管收缩压下降了4.2 mm Hg，雷米普利却对心脑血管事件没有任何影响。另一项试验，简称TROPHY研究，探讨ARB坎地沙坦是否可以预防高血压前期进展为高血压（N Engl J Med 2006;354:1685-1697），试验采用双盲二阶段设计，在第一阶段2年期间，一组给予坎地沙坦，另一组服用安慰剂，2年后，两组均服用安慰剂。研究结果显示，在前两年随访期间，两组间血压差别达8 mm Hg，但后两年坎地沙坦组改用安慰剂后，两组血压差别迅速减小，后两年随访结束时，即整个试验4年随访结束时，坎地沙坦组与安慰剂组各有53%和63%的患者服用降压药物，而且两组间血压水平非常相似，仅相差不到2 mm Hg。根据这样的结果，可以看出，两年的坎地沙坦治疗不能预防高血压的发生，虽然不能完全排除长期服用ARB具有预防高血压的作用，但至少在平均年龄为48.5岁的这样一组人群中，进行为期2年的治疗，不能预防高血压前期进展为高血压。
三、Couple is better than single, if the partner behaves well

2006年，ASCOT-LLA研究也发表了一篇事后分析的文章，探讨降压药物与降脂药物联合应用的效果（Eur Heart J 2006:27:2982-2988）。结果显示，在氨氯地平为基础的降压治疗组，阿托伐他汀与安慰剂相比，可非常显著地降低冠心病事件（53%）、所有心血管事件与外科或介入治疗（27%）以及脑卒中（31%）等；而在以阿替洛尔为基础的降压治疗组，阿托伐他汀的治疗作用则大幅度下降，均未达到显著性水平（图6 ASCOT试验中在降压治疗的基础上阿托伐他汀与安慰剂相比对各种高血压并发症的作用）。因此，慎重选择基础性降压药物不仅对发挥降压药本身的作用非常重要，对充分发挥其它药物如降脂药物等的疗效也有重要意义。
四、Hot controversies on a non-controversial issue:β-blockers as first-line drug of primary hypertension

2005年末，瑞典学者Lindholm在《柳叶刀》（Lancet）杂志上发表了一篇有关β受体阻滞剂治疗原发性高血压的荟萃分析（Lancet 2005;366:1545-1553），再次引起了有关β受体阻滞剂是否应继续作为治疗高血压的一线药物的争论。2006年的英国高血压治疗指南已经明确指出，β受体阻滞剂不再作为治疗原发性高血压的一线药物。在我国的报刊杂志上，对此也有非常热烈的争论。实际上，早在1998年，美国学者Messerli就已经在《美国医学会杂志》(JAMA)上发表了1篇有关β受体阻滞剂的荟萃分析，认为β受体阻滞剂不应作为治疗原发性高血压的一线药物（JAMA 1998;279:1903-1907）。从JNC 7开始，美国也不再把β受体阻滞剂作为治疗高血压的一线药物。支持β受体阻滞剂的学者常以β受体阻滞剂的一些优势为主要依据，认为β受体阻滞剂应继续作为治疗原发性高血压的一线药物。不能否认，β受体阻滞剂是一类有用的药物，尤其是在治疗心力衰竭方面，但这些都不能够否认β受体阻滞剂与其他降压药物相比在预防脑卒中方面所存在的明显劣势。在已经有CCB、ACEI、ARB以及利尿剂等多种有效的降压药物的情况下，继续使用在预防高血压的主要并发症脑卒中方面有明显不足的β受体阻滞剂，显然不是一个最佳选择，对我国高血压患者尤其如此。
五、结语

2006年的高血压临床研究进一步证实了降低血压才是获益的关键。但各类降压药物之间不仅在预防脑卒中、而且在预防冠心病心肌梗死方面都有一定差异。与利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂以及ARB相比，二氢吡啶类CCB有较强的预防脑卒中的作用。卒中是我国高血压患者最常见的并发症，因此，二氢吡啶类CCB理应作为我国高血压患者的基础性用药。最近刚批准的“十一五国家科技支撑计划”高血压研究项目将对比氨氯地平加利尿剂与氨氯地平加ARB两种治疗方案预防高血压并发症的疗效，实际上也体现了二氢吡啶类CCB治疗高血压的基础性地位。但现有的各种二氢吡啶类CCB之间预防冠心病心肌梗死的作用可能存在很大差异。氨氯地平可能是一种比较独特的二氢吡啶类CCB。
药物之间的差异很可能仅仅是其降压作用的差异造成的。任何降压之外的作用即便存在，对高血压患者预后的影响也非常有限。试图用降压药物预防高血压，甚至预防糖尿病，都不是理想的选择。与其强调降压之外的作用，不如强化降压、降糖、降脂等多种危险因素的干预，预防或延迟各种心脑血管并发症的发生和死亡。

苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议书》征求意见稿
Chinese amLodipine besylAte SpecialiSts’ opInion reCommendation (CLASSIC)


作者：《苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议书》专家组　



      前言
     
高血压是最常见的心、脑血管病危险因素。根据中国成年人群高血压患病率调查资料(2002-2003年)，中国大陆18.8%，台湾24.9%(男)，18.2%(女)，估计总患病人数超过1.6亿(占全球人口1/6)，2025年时将高达2.5亿。中国高血压人群的特点：最主要的并发症是脑卒中；老年人占的比例较高；与摄盐量或饮食钠/钾比值关系密切，约60%患者属于盐敏感型；较多男性患者有嗜酒行为。
     
高血压又是可控制的危险因素，随机对照临床试验以及荟萃分析证明，降压治疗可显著减少心、脑血管病发生率和死亡率。在中国大陆进行的临床研究，Syst-China、STONE、CNIT和FEVER等也证实，长期有效控制血压能够显著减少高血压患者以脑卒中为主的心血管危险。因此，降压治疗已经成为预防心、脑血管病的重要策略，血压控制达标是整个降压治疗策略的核心。然而，目前我国两岸三地高血压患者的血压控制状况并不令人满意，中国大陆2002年部分地区抽样调查的资料显示，无论北方或南方，无论城市或农村，高血压患者的血压控制率均低于10%。尽管在大陆少数大城市和台湾、香港地区高血压患者的血压控制率可以达到20%-30%，但是与循证研究达到的50%-60%血压控制率相比，差距依然很大。
      高血压的发病机理涉及诸多方面，但是从血液动力学角度总外周血管阻力增高是最主要的共同特征。钙通道阻滞剂(calcium channel
blocker，以下简称CCB)，又称钙拮抗剂(calcium 
antagonist)，由于能有效地降低总外周血管阻力，20世纪80年代起即已成为广泛应用的降压药物。根据药物核心分子结构和作用于L型钙通道不同的亚单位，钙通道阻滞剂可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。二氢吡啶类钙通道阻滞剂降压作用起效迅速，降压疗效较强，一般能降低血压10%-15%，剂量与疗效呈正相关关系，疗效的个体差异较小，与其它类型降压药物联合治疗能明显增强降压作用。CCB较少有禁忌证，对血脂、血糖等代谢无明显影响，长期控制血压的能力和服药依从性较好。此外，CCB还具有以下优势：对老年患者降压疗效较好；高钠摄入不影响降压疗效；非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用；对嗜酒患者也有显著的降压作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；长期治疗时具有抗动脉粥样硬化作用。由于在降压治疗上的这些特点，CCB是两岸三地高血压患者最常用的降压药物。在中国大陆、台湾与香港地区，CCB使用的比例分别占全部降压药物的41%、36%与46%。在二氢吡啶类钙通道阻滞剂中，苯磺酸氨氯地平又是两岸三地使用率最高的降压药物，在药品使用统计数据中苯磺酸氨氯地平的处方量占所有降压药物的1/5左右。
     
CCB治疗高血压具有充分的临床研究证据。以CCB为首选的积极控制血压方案显著减少心、脑血管病事件，脑卒中降低尤为明显；有较高的长期服药依从性。近年来，一系列苯磺酸氨氯地平与其它种类降压药物头对头比较的以临床事件为研究终点的临床试验相继发表，十分引人注目，例如ALLHAT、VALUE、CAMELOT和ASCOT等。这些临床试验的结果证明，苯磺酸氨氯地平不仅有明显的降压疗效优势，能更有效地减少心、脑血管并发症，而且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族)能获得同样的结果。这些临床试验显示了苯磺酸氨氯地平丰富的循证证据，进一步强化了苯磺酸氨氯地平的临床地位，同时建立起以苯磺酸氨氯地平为基础的联合降压治疗模式，具有重要的临床意义。
     
由于苯磺酸氨氯地平具有坚实的循证证据，又长期被两岸三地高血压患者广泛使用，中国大陆、台湾和香港地区部分临床心血管病、脑血管病、内分泌疾病、肾脏病和流行病学专家经过多次讨论，达成共识，认为随着社会经济和医学进展，降压治疗需要优化治疗方案和药物，有必要进一步推动苯磺酸氨氯地平的更合理的应用。因此，为了改善血压控制达标率，推动建立适合多数中国高血压患者的优化降压治疗方案，更有成效地减少脑卒中与冠心病并发症，参与讨论的专家提出本建议书。在本建议书中，将简要复习苯磺酸氨氯地平的药理学和临床研究资料，系统评述苯磺酸氨氯地平前瞻性随机对照临床试验，根据已有的循证证据和降压治疗发展趋势，提出积极推广和合理使用苯磺酸氨氯地平的建议。
      药理机制和药代学特点
     
二氢吡啶类CCB的作用机理主要通过与血管平滑肌细胞膜L型钙通道α1亚单位特异性结合，阻滞细胞外钙离子经电压依赖性L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩耦联，从而降低阻力血管的收缩反应性。
二氢吡啶类CCB具有高度的血管选择性，不影响窦房结功能、房室传导和心肌收缩力。根据药物作用持续时间，CCB可分为短效和长效。长效CCB包括长半衰期药物，例如苯磺酸氨氯地平(Amlodipine)；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平(Lacidipine)和乐卡地平(lercanidipine)；缓释或控释制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片。
     
苯磺酸氨氯地平属于第三代二氢吡啶类CCB。苯磺酸氨氯地平与第一代二氢吡啶类CCB硝苯地平在分子结构上有两点显著差别，即氯离子取代了硝基，并且在二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基。苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜结合。离体药理实验表明，清洗6小时后仍有50%以上苯磺酸氨氯地平与L-型钙通道结合，所以能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞钙通道的作用。
     
苯磺酸氨氯地平具有水、脂双重溶解特性。苯磺酸氨氯地平的药代学特点：口服后缓慢吸收，6-12小时达到血药高峰浓度(8-12ng/ml)；生物利用度较高，达64-90%，而且不受进食影响；分布容积较大(21L/kg)；血浆半衰期长达30-50小时[1]。苯磺酸氨氯地平在体内90%通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，10%以原型药物经肾脏排泄，肾功能不全时不需要减少剂量。苯磺酸氨氯地平5mg每天1次连续给药7-8天后，吸收与消除达到动态平衡，血浆药物浓度处在稳定状态（6-8ng/ml）。药代动力学测试结果显示，苯磺酸氨氯地平连续给药14天血药浓度仍保持在同一水平，体内不会产生药物蓄积。血浆蛋白结合率约为97.5%，血液透析及腹膜透析不影响苯磺酸氨氯地平的血药浓度。未发现苯磺酸氨氯地平与其它药物有明显药物之间相互作用的报道。
      目前尚无证据表明，左旋苯磺酸氨氯地平或马来酸氨氯地平等其它类似化合物与苯磺酸氨氯地平有完全相同的药理作用。
      临床降压特点
     
苯磺酸氨氯地平降压作用起效和缓，服药后1-2周内逐渐起效，6-8周时降压作用最大。由于苯磺酸氨氯地平起效和缓，因此不产生明显反射性交感激活作用。苯磺酸氨氯地平降压作用平稳持久，降压效应谷峰比（T/P）达67%左右，而且个体差异较小，几乎所有患者的T/P比值均大于50%[2]。即使漏服药物，苯磺酸氨氯地平仍可维持谷效应时的降压作用，甚至长达48小时，48小时T/P比值55%[3]。苯磺酸氨氯地平超长效的特点既来自于血浆半衰期长，又来自于与L-型钙通道较持久的结合，这种特点优于其它短效二氢吡啶钙拮抗剂的缓释或控释制剂。
     
苯磺酸氨氯地平降压作用较强。在比较不同种类降压药物降压疗效的TOMHS研究中，苯磺酸氨氯地平的降压幅度最大，收缩压平均下降14.1mmHg，舒张压平均下降12.2mmHg[4]。在重度高血压患者研究中，苯磺酸氨氯地平显示强力降压疗效，收缩压平均下降29mmHg，舒张压平均下降17mmHg[5]。苯磺酸氨氯地平不仅短期内降压作用较强，而且能长期持久地控制血压，与其它种类降压药物相比具有更强的降压疗效，具有更高的血压控制达标率。ALLHAT、VALUE及ASCOT等长期临床试验均证实，在长达4-6年的随访过程中，以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案，无论降低诊室收缩压还是舒张压，或者血压控制达标率，均显著优于以ACEI赖诺普利、ARB缬沙坦以及受体阻滞剂阿替洛尔为基础的降压治疗方案[6-8]。
     
苯磺酸氨氯地平还能较有效地控制血压晨峰。在一项观察降压药物对第2天清晨血压影响的研究中，苯磺酸氨氯地平能有效降低89%高血压患者的清晨血压[9]。经8-12周治疗，苯磺酸氨氯地平比ARB缬沙坦显著降低血压晨峰[10]。VALUE动态血压分支研究结果充分显示，苯磺酸氨氯地平在服药后20到24小时降低收缩压作用明显优于缬沙坦，差别达到2.7
mm Hg（p=0.039）[11]。在降低清晨血压升高速率方面, 苯磺酸氨氯地平也显著优于其它长效CCB[12]。
     
苯磺酸氨氯地平能联合其它各种种类降压药物，包括ACEI、ARB、受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂，甚至非二氢吡啶类钙拮抗剂，进一步提高降压疗效和改善血压控制达标率。临床上苯磺酸氨氯地平与何种其它降压药物组成最佳联合治疗，取决于被治疗的高血压人群或合并症、并发症存在的情况。
     
上述苯磺酸氨氯地平这种强效、长效又平稳控制血压的特点，有利于阻止或减轻高血压性心脏和血管病变以及动脉粥样硬化病变的发生与进展。苯磺酸氨氯地平有效控制血压晨峰的特点，有助于显著减少触发心、脑血管并发症发生的机率。
      不良反应
     
由于苯磺酸氨氯地平起效和缓，作用平稳，反射性交感激活程度很低，因此总体上不良反应相对较少和较轻。其它二氢吡啶类CCB常见的不良反应，如头痛、面红、心动过速等，在苯磺酸氨氯地平治疗中很少或很轻。最常见的不良反应是下肢水肿和轻度乏力[13]。也有发生过敏性皮疹和牙龈增生的报道，但较少见。苯磺酸氨氯地平的不良反应发生率和严重程度与剂量有关，例如下肢水肿的发生率，根据11000例临床调查资料，5mg剂量时3.0%，10mg剂量时10.8%[14]。下肢水肿发生机理可能是因为微动脉与微静脉扩张程度不相同，而不是体内水钠潴留，因此联合ACEI
或ARB治疗能明显减少和减轻下肢水肿。
     
苯磺酸氨氯地平对糖、脂、尿酸代谢和电解质均无影响。在老年人和糖尿病、冠心病、肾功能不全患者，均可安全使用；PRAISE研究显示苯磺酸氨氯地平在心力衰竭患者不增加心血管病事件和死亡率，需要时也可以安全使用[15]。
     
由于苯磺酸氨氯地平较少和较轻的不良反应，使其在长期治疗过程中具有较高的服药依从性和治疗持续性。在TOMHS研究的4年治疗期间，治疗持续性以苯磺酸氨氯地平最高(83%)，并且在统计学上显著高于其它降压药物[4]。在ALLHAT研究中，相对于氯噻酮和赖诺普利，不依从治疗的患者比例自始至终以苯磺酸氨氯地平最低(3-7%)[6]。较高的服药依从性和治疗持续性，以及强效、长效降压能力，与苯磺酸氨氯地平较高的血压控制达标率和循证证据优势有密切关系。
      靶器官保护作用
      抗动脉粥样硬化作用 
苯磺酸氨氯地平能有效阻遏动脉粥样硬化早期病变的发生与进展。在PREVENT研究中，采用二维超声技术，观察苯磺酸氨氯地平与安慰剂治疗冠心病患者的颈总动脉内膜中层厚度(CCA-IMT)变化，发现苯磺酸氨氯地平组颈动脉CCA-IMT平均减少0.013mm，安慰剂组平均增加0.033mm，两组之间有非常显著差异(p=0.007)[16]。苯磺酸氨氯地平还是唯一采用血管腔内超声技术(IVUS)显示能有效阻遏和消退冠状动脉粥样斑块的降压药物。在CAMELOT/NORMALISE研究中，苯磺酸氨氯地平组未见粥样斑块体积有统计学意义的增加，与安慰剂组粥样斑块体积明显增加之间有显著性差异[17]。NORMALISE研究的亚组分析进一步揭示，整个治疗过程中收缩压严格控制在120mmHg以下的患者，冠状动脉粥样斑块体积甚至发生显著性消退(-4.6±2.6mm3,
p<0.001)[18]。平稳、持久、高质量的降压作用，抗氧化，改善动脉内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖与游走，可能是苯磺酸氨氯地平能有效阻遏动脉粥样硬化病变进展的主要机制。
      逆转左心室肥厚作用 
苯磺酸氨氯地平能有效逆转高血压性左心室肥厚和改善心脏舒张功能。在ELVERA研究中，比较苯磺酸氨氯地平与赖诺普利对老年高血压患者超声心动图左心室重量指数以及舒张功能的影响，经过2年治疗，苯磺酸氨氯地平组显著降低左心室重量指数21.8%，明显改善左心室舒张功能，并与赖诺普利组无显著性差异[19]。
      改善动脉弹性作用 
苯磺酸氨氯地平能有效改善大动脉和小动脉的弹性功能。在一项评价苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀单药或联合短期(8周)治疗高血压合并血脂异常患者对大动脉弹性指数(C1)和小动脉弹性指数(C2)影响的研究(AVALON-AWC)中，虽然阿托伐他汀在短期治疗后C1与C2无显著改变，但是发现苯磺酸氨氯地平在治疗后，C1与C2显著升高10.1%与11.6%，联合治疗后C2进一步改善，升高19.6%
（p<0.0001）。ASCOT-CAFE研究显示，苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案与阿替洛尔为基础的治疗治疗方案在肱动脉收缩压下降相同的情况下，前者降低中心动脉收缩压的幅度更大，平均差值为4.3mmHg
(p<0.0001)，而且两组间的差别在6年治疗过程中持续存在[20]。这个结果既反映阿替洛尔在未扩张外周血管情况下显著减慢心率，导致中心动脉收缩压下降不足，也反映苯磺酸氨氯地平为基础治疗方案改善动脉弹性，扩张外周微血管，从而能有效降低中心动脉收缩压。
      肾脏保护作用 
苯磺酸氨氯地平不仅能预防肾脏毒性药物(环孢素、二性霉素等)、造影剂和辐射引起的肾脏损害或急性肾功能衰竭，而且对长期高血压所致的肾脏缺血性损害具有保护作用，延缓肾小球滤过率下降的速度。在ALLHAT研究中，不管基线时eGFR的水平在90
ml/min以上、90-60 ml/min，还是60
ml/min以下，苯磺酸氨氯地平组在整个治疗期间的eGFR均显著高于赖诺普利组和氯噻酮组（p<0.001）[21]。在VALUE研究中，与缬沙坦组相比，苯磺酸氨氯地平组肾功能损害的发生率显著较低，缬沙坦组肾功能损害发生的危险是苯磺酸氨氯地平组的1.41倍(1.17-1.40,
p<0.001)[22]。对于慢性肾脏病和蛋白尿为主的肾病患者，在ACEI 或ARB治疗的基础上，联合苯磺酸氨氯地平能进一步减少尿蛋白量和延缓肾功能恶化。
      循证证据
     
一系列前瞻性随机对照临床试验提供了苯磺酸氨氯地平降压治疗丰富的循证证据，主要包括ALLHAT(2002)，VALUE(2004)，CAMELOT(2004)，ASCOT-BPLA(2005)和CASE-J(2006)。这些临床研究规模大，研究人群包括合并多种心血管危险因素或已有心、脑血管并发症的高血压患者、冠心病患者、糖尿病患者；研究经费既有企业资助，也有zhengfu资助。
     
ALLHAT研究结果显示苯磺酸氨氯地平长期治疗与传统降压药物一样可显著降低心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件，脑卒中发生的危险甚至比利尿剂还低了7%[6]。ALLHAT研究结果还强化了苯磺酸氨氯地平的安全性，苯磺酸氨氯地平在心脏、癌症、消化道出血、肾功能等方面是安全的，并且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族)得到了同样结果。苯磺酸氨氯地平与ACEI赖诺普利头对头比较的结果，显示在减少脑卒中和多种心血管疾病(外周动脉疾病、需住院治疗的心绞痛等)，以及避免消化道出血或血管神经性水肿方面，苯磺酸氨氯地平总体上显著优于赖诺普利[23]。
     
VALUE试验的结果显示，主要终点致死与非致死性心脏事件在两组之间无统计学显著性，但苯磺酸氨氯地平组心肌梗死发生率比缬沙坦组显著降低19%[7]。VALUE研究显示，两组血压水平下降并不相同，缬沙坦组收缩压在治疗过程中始终比氨氯地平组高2mmHg，在治疗开始的2个月内甚至高4.2mmHg，即使在整个治疗过程中使用了较多联合用药（利尿剂、β受体阻滞剂等），也未能使血压下降幅度达到一致。无论缬沙坦组或苯磺酸氨氯地平组，血压达标病人均比未达标病人更多地减少心血管事件发生率。因此，VALUE试验的实际价值和临床意义是，更有效地控制血压并使血压达标，对减少心血管病事件十分重要；不同降压治疗方案在降压疗效和血压控制达标率方面存在差异，尤其在治疗早期。
     
CAMELOT[24]试验在治疗基础上的冠状动脉粥样硬化病变患者，观察并比较苯磺酸氨氯地平、ACE抑制剂依那普利或安慰剂对复合心血管病终点事件的影响,结果显示苯磺酸氨氯地平能进一步有效地改善病情进展，比安慰剂组显著减少心血管病事件31%(p<0.003)。苯磺酸氨氯地平治疗稳定性冠心病，不仅适用于血压升高患者，而且适用于血压已经控制的患者(SBP<130mmHg)。CAMELOT试验还显示，苯磺酸氨氯地平联合他汀类(阿托伐他汀)在治疗稳定性冠心病改善预后方面有协同叠加作用。
     
ASCOT-BPA试验的目的是在有多种心血管危险因素的高血压患者(剔除临床冠心病)中,比较苯磺酸氨氯地平±培哚普利(需要时加用)与阿替洛尔±苄氟噻嗪(需要时加用)长期治疗对非致死性心肌梗死和致死性冠心病事件的预防效果。ASCOT-BPLA试验因为阿替洛尔组有显著较高的心血管病死亡率和总死亡率而提前中止，显示苯磺酸氨氯地平组在心、脑血管病多项终点事件上有显著意义的下降[8]。亚组分析表明，女性、肥胖、吸烟、糖尿病、老年人、左心室肥厚、代谢综合征、肾功能不全或有血管病史的患者均显示同样结果。在治疗过程中，因不良反应而中止治疗的百分率虽然两组相同，但是苯磺酸氨氯地平组严重不良反应事件中止率显著低于阿替洛尔组。因此，根据ASCOT-BPLA研究结果可以得出以下重要结论：在合并多种心血管危险因素的高血压患者中，苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案在控制血压、影响心血管危险因素、不良反应中止治疗和减少心脑血管病、总死亡率和新发糖尿病上全面、综合地优于阿替洛尔为基础的治疗方案，苯磺酸氨氯地平
± 培哚普利是一种优化选择。ASCOT-BPLA研究将降压治疗策略的研究推向优化联合治疗方案的方向，开创了不同联合治疗方案进行比较并获得成功的先例。
     
CASE-J试验在高危高血压患者中头对头比较ARB坎地沙坦与苯磺酸氨氯地平降压治疗对心、脑血管病发生率和死亡率的影响，入选人群和试验设计与VALUE研究相类似，结果显示苯磺酸氨氯地平组血压控制较好，心、脑血管病复合终点事件发生率无显著性差异(HR=1.01,
95% CI 0.79-1.28, P=0.969)[25]。研究结果再次证实在高危高血压患者中降压治疗减少心血管事件的益处主要来自血压下降。
     
在上述对照临床试验基础上，荟萃分析进一步证实苯磺酸氨氯地平比其它类型降压药物能更有效地减少高血压的两种最主要并发症，即心肌梗死和脑卒中[26-27]。荟萃分析显示，苯磺酸氨氯地平预防脑卒中的作用比利尿剂/受体阻滞剂强14%(P=0.002)，比ACEI强18%(P=0.004)。苯磺酸氨氯地平与ARB直接对比的荟萃分析显示，苯磺酸氨氯地平预防脑卒中的优势也达16%(P=0.02)。荟萃分析显示，苯磺酸氨氯地平预防冠心病事件的作用与利尿剂/受体阻滞剂和ACEI相似，苯磺酸氨氯地平与ARB相比预防心肌梗死具有17%的优势（P=0.01）。
   
因此，在迄今所有头对头比较的临床治疗试验中，以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案在高血压治疗预防脑卒中和心肌梗死方面具有明显循证优势。苯磺酸氨氯地平平稳、持久、高质量的降压作用，良好的安全性和治疗持续性,以及有效阻遏动脉粥样硬化病变进展等综合优点，是苯磺酸氨氯地平取得循证优势的主要原因。
      临床应用建议
     
（一）治疗对象：苯磺酸氨氯地平适用于所有高血压患者，无绝对禁忌症，除了对苯磺酸氨氯地平有过敏反应或不能耐受治疗者外。在老年人收缩期高血压、左心室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、稳定性心绞痛、脑卒中病史、外周血管病和代谢综合征患者，苯磺酸氨氯地平可作为优先选择的药物。
     
(二)治疗方法：初始治疗时使用5mg剂量，每日1次，需要时可以2周后将剂量递增到10mg。维持治疗时通常使用5-10mg剂量，每日1次。给药时间无硬性规定，一般以早晨起床后服用较为适宜，有利于控制整个24小时和白昼时段的血压水平。部分患者也可以晚上临睡前服用，有利于增强对血压晨峰的控制。
可以与其它药物一起服用，例如他汀或阿斯匹林。
     
(三)治疗方案：大部分患者需要联合治疗。血压升高水平2级以上或心血管高危患者，初始就可以采用联合治疗。氨氯地平与b-阻滞剂联合适宜于病程相对较短的中、青年交感活性亢进患者，合并冠心病心绞痛患者；氨氯地平与ACEI或ARB联合适宜于病程相对较长的老年患者，有多种心血管危险因素患者，合并糖尿病或代谢综合征患者。采用上述治疗方案血压控制仍未达标患者，可以进一步联合小剂量噻嗪类利尿剂。经过三种药物充分剂量联合治疗仍然未能有效控制血压的患者，应积极寻找原因，按照难治顽固性高血压进行处理。
     
(四)治疗随访：初始治疗患者，一般应该每2周或者根据需要进行随访，调整治疗方案和处理不良反应；经过治疗血压控制达标患者，应维持治疗方案，可以每4周或更长时间进行随访。判断血压是否获得控制，应观察较长一段时间的血压总体或平均水平，以及靶器官损害的进展状况，不应根据少数几次血压读数轻易更动治疗药物和剂量。不要随意停止治疗或频繁改变治疗方案，这是治疗是否有成效的关键!在长期治疗过程中，患者的依从性和治疗的持续性对血压控制达标十分重要，可以采取以下措施：医师与患者之间保持经常性的良好沟通；让患者和家属知道治疗计划；鼓励患者在家中自测血压。
     
(五)不良反应处理：少数患者尤其年轻女性，在开始治疗的数天内可能出现头痛、面红、心动过速等不良反应，通常在继续治疗后减轻或消失，部分患者可联合β阻滞剂治疗来抵消这些不良反应。下肢水肿的发生往往较晚，一般在治疗4-8周后，多见于中年女性，可采用睡眠时抬高下肢，或联合ACEI
或ARB治疗减少和减轻下肢水肿。如果发生过敏性皮疹和牙龈增生，需要停药。
参考文献
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基于循证，获益为先 ——高血压领域最新进展解析
李 勇 复旦大学附属华山医院
作者:国际循环 日 期:8/4/2009 10:24:33 AM

    临床结局获益是评价高血压临床治疗的首要标准，这些获益包括全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和卒中事件等。绝大部分高血压患者死于各种心脑血管事件如心肌梗死、脑卒中和心力衰竭。ESC 2007、JNC 7和我国的高血压指南均指出，降压治疗的根本目的是降低心脑血管事件风险。因此，人们重新思考高血压领域的治疗策略，追求更多终点获益的治疗方式。

血压是否降得越低越好
    动脉粥样硬化是心脑血管事件的最普遍和最重要的病理学基础，高血压/糖尿病患者的动脉比正常血压/非糖尿病患者平均提早老化10年。与正常血压的同龄人相比，长期高血压可减少动脉的弹性并加速动脉粥样硬化进程。HOT研究表明，在舒张压（DBP）80~105 mm Hg的范围内，心血管临床终点事件的减少与所达到的血压水平有关，即血压水平越低，心血管结局获益越大。DBP从平均105 mm Hg降至平均82.6 mm Hg时，心血管风险降低了30%；收缩压（SBP）从平均170 mm Hg降至平均138.5 mm Hg时，心血管风险降低了22%。在糖尿病亚组中，与降压目标DBP<90 mm Hg组比较，DBP<80 mm Hg组的平均舒张压进一步降低4 mm Hg，但心血管事件发生率却显著降低了51%，心血管死亡率也显著下降。因此，理想血压应低于138/83 mm Hg，糖尿病患者的理想血压水平则应更低。而在2002年发表荟萃分析提示，对高血压患者，治疗后血压高于115/75 mm Hg时，控制血压水平越低，心血管事件风险降低幅度越大。平均SBP降低2 mm Hg，冠心病致死率平均降低7%，脑卒中致死率平均降低10%。

    2005中国高血压指南指出：应将血压治疗目标值设为140/90 mm Hg以下，如患者可耐受，可进一步降低血压。糖尿病和肾脏损害患者的血压目标值应低于130/80 mm Hg，蛋白尿和老年收缩期高血压患者接受降压治疗的血压目标值分别为125/75 mm Hg和150/90 mm Hg。

    那么，降压治疗是否血压降得越低越好？临床医生如何掌控不同患者的降压力度？为了降压达标，如何选择联合降压治疗方案？冠心病合并高血压患者中进行的INVEST研究结果显示，DBP降低至70~80 mm Hg冠心病和心肌梗死发生率最低，DBP进一步降低，心血管事件非但没有降低反而明显增加。最新公布的对TNT研究进行的事后分析提示，稳定性冠心病患者血压变化与心血管事件的发生存在J型曲线：与SBP 130～140 mm Hg相比，SBP<110 mm Hg的患者心血管事件发生率增加3倍；而DBP<60 mm Hg组心血管事件发生率比DBP70~80 mm Hg者高3.3倍。事实上，维持一定的血压对人体重要脏器血流有效灌注是至关重要的，过度降压显然对人体正常功能不利，因此，降压治疗并非越低越好。 中国高血压指南明确指出：血压降低阈值应以个体化治疗为原则，依据总体心血管危险水平而定，以患者可耐受，不出现心、脑、肾等脏器灌注不足表现作为降压的底线。

    然而，在临床实践中，高血压患者的血压控制达标并非轻而易举。多个严格实施的临床研究显示，60%以上的受试者需要联合二种以上的降压药物治疗才能将患者血压降低到<140/90 mm Hg。而且新的研究证实，并非任意降压药物的联合降压治疗将血压控制到相同水平时均能获得相同的临床结局获益。比较不同降压药物组合的大型试验ACCOMPLISH研究结果发现无论贝那普利/氢氯噻嗪联合，还是贝那普利/氨氯地平联合，血压控制率较基线的37.2%和37.9%均有显著提高，分别达到72.4%和75.4%，而二组间收缩压相差仅仅0.9mmHg时，氨氯地平/ACEI组进一步显著降低心血管事件风险达20%，P=0.0002（图1）。ACCOMPLISH研究中氨氯地平/贝那普利的联合方案不仅达到了非常卓越的血压控制率，并且为高血压患者采用联合治疗减少心血管事件提供了更佳选择。 ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南（JNC 7)中以利尿剂为基础的联合治疗方案。氨氯地平在众多研究中一致具有更多获益。根据ASCOT-BPLA研究结果可以得出结论：在合并多种心血管危险因素的高血压患者中，苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案降低多种终点事件发生率，全面优于阿替洛尔为基础的治疗方案。苯磺酸氨氯地平为基础的降压方案是优化选择。

    ALLHAT 的亚组分析结果显示，对于基线有冠心病的患者，服用苯磺酸氨氯地平或赖诺普利，其累积冠心病事件发生率并无差异，也就是说苯磺酸氨氯地平在冠心病二级预防方面的疗效与ACEI相似。而且在CAMELOT研究中，苯磺酸氨氯地平与安慰剂比较，发生心血管不良事件的相对风险明显降低31%（P=0.003）。氨氯地平与依那普利比较，发生心血管不良事件的相对风险降低19%（P=0.10）。苯磺酸氨氯地平减少冠心病患者心血管事件也和ACEI类似。可见，经过阿司匹林、β受体阻滞剂和他汀类药物充分治疗的冠心病患者，加用苯磺酸氨氯地平后有显著的进一步心血管获益。 血压是否降得越快越好？ 临床实践中，高血压患者和医生常常因服用降压药物后多长时间达到血压控制目标出现意见分歧：如果一周内血压没有控制，患者常常怀疑降压药物的疗效；而医生却认为过快降压对患者不利。那么，如果我们治疗高血压的根本目标为降低心脑血管事件，在多长时间内把血压降下来更好？

血压是否降的越快越好呢？
    VALUE研究发现，无论接受苯磺酸氨氯地平或ARB治疗的高危高血压患者中，治疗6个月时血压达标者的心血管终点事件发生风险显著低于血压不达标者。同时进行的分析发现，即使采取比较积极的血压控制策略，那么治疗1个月后，SBP下降≥10 mm Hg组的心血管终点事件发生风险较<10 mm Hg组显著降低。但是，在新近发表ONTARGET研究中，3周内雷米普利10 mg和替米沙坦80 mg联合用药组虽然较雷米普利10 mg单药组血压进一步下降了2.4/1.4 mm Hg，但并未带来心血管事件发生风险进一步降低，反而导致症状性低血压和肾功能不全发生率明显增高。 快速降压时，无力、疲惫和头晕等不良反应及缺血事件的发生率显著升高，患者的依从性和顺应性也会下降。除非高血压急症患者伴有严重的临床症状时，需要在严密监测下，采用静脉用药的手段，在可控的条件下把血压比较快地降下来，一般48小时内SBP降低不超过20 mm Hg。在绝大多数情况下，平稳和缓降压是管理血压的最佳方式。

    2007年ACC/AHA对冠心病高血压患者降压治疗的建议是，对于高血压患者所处的冠心病不同阶段，包括合并冠心病危险因素的患者、心肌梗死的患者，降压治疗的建议都是要缓慢降压，而舒张压不能低于60 mm Hg。可以看出，降压的速度不需要特别快，要平稳和缓降压，尤其是在冠心病患者更应注意。2005年中国高血压防治指南明确指出：大多数慢性高血压患者应该在几周内逐渐降低血压至目标水平，这样对远期事件的减低有益。日本高血压指南对降压速度的建议是血压应该在2～3个月或更长时间内达标。 平稳和缓的高质量降压 临床上应采取平稳和缓的高质量降压治疗策略：平稳和缓降压即1~3月内达标。合理选择降压药物，强效而平稳地降压会给患者带来更多获益。良好地控制服药后20～24小时血压，可能带来显著临床获益。 ALLHAT试验证实CCB是很好的降压选择。ACCOMPLISH试验显示，CCB与ACEI联用优于利尿剂加ACEI。ASCOT试验也是如此。这些大型临床试验给高血压的治疗提供了依据。特别是对于中国人群，发生卒中的风险很高，CCB是非常理想的选择，中国的高血压患者应当尽早应用CCB。在众多大规模临床研究中，苯磺酸氨氯地平降低血压均显著优于对照组的ACEI、ARB、β受体阻滞剂和利尿剂。CAFe 研究中，苯磺酸氨氯地平可以更有效地降低中心动脉压。 然而，并非所有降压药物达到相似降压效果的同时都能得到相同的心脑血管事件减少，而且，并非所有CCB都能获得与氨氯地平相似的临床获益。在ACTION 研究，硝苯地平控释片组和安慰剂组相比，收缩压更多降低6 mm Hg，但是心肌梗死事件反而增加了4%。2006年国际权威学术期刊《Circulation》发表了对27项临床研究的汇总分析，显示了血压改变与冠心病事件相对风险的关系。相似血压控制水平时，苯磺酸氨氯地平降低血压同时降低冠心病事件，而硝苯地平的研究中降压未带来相应获益。因此，不同CCB减少冠心病事件的作用并不相同（图2）。

    目前苯磺酸氨氯地平是多种联合治疗方案的基础用药，与ACEI、ARB或直接肾素抑制剂都可以联合应用。苯磺酸氨氯地平是公认的依从性最好的药物。由于其真正分子长效，高质量降压，有更多的心脑获益的证据，是目前国外最常用的CCB。即使是偶尔的漏服，苯磺酸氨氯地平也可以很好的控制血压，是众多大型临床研究的的经常选择。

结语
    高血压治疗的根本目的是减少心血管事件的总体风险，血压控制是达到此目的的重要手段。基于循证医学的证据，追求最大的临床获益，高血压及其相关研究的结果进一步提示，在临床实践中，我们应该更关注降压药物的降压质量和联合治疗的药物选择。以钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平为基础的联合治疗方案带来更多的心血管获益，在强效、平稳、持久降压的同时，有效控制中心动脉压，降压和缓不引起反射性的交感兴奋，不增加心率，最大程度地降低长期心脑血管发病率和死亡风险。在降压治疗过程中，临床医师既要依据指南，以循证医学为鉴，又须遵循“个体化”治疗原则，把握好降压幅度和降压速度，坚持高质量平稳和缓降压，才能更好地保护靶器官，更多减少心脑血管事件发生。

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氨氯地平为中国高血压患者带来更多心脑获益

作者:国际循环 日 期:8/19/2010 10:41:40 AM

上海市高血压研究所的王继光教授通过回顾降压治疗的发展过程，强调依据发病机制选择恰当的降压药物，深入浅出地阐述了CCB在中国高血压患者治疗中的重要作用。目前主要有五类降压药，根据降压机制可分为两大类，第一类作用于交感神经和肾素血管紧张素系统，如ACEI、ARB；第二类作用于容量负荷增大环节，如利尿剂通过排钠排水减轻容量负荷，而CCB通过扩张血管降低外周阻力来降压。东亚国家如日本、中国属于盐敏感性的高血压高发国，人均日常盐摄入量较高，由此引发容量增大而导致的高血压多见。CCB对于此类高血压患者更有效，因此CCB特别是长效二氢吡啶类CCB在整个亚洲地区的应用也很广泛。     回顾20世纪末以来的多项随机对照研究以及荟萃分析，在预防致死性和非致死性卒中方面，CCB与其他类药物存在10%的显著差异，与安慰剂相比差异可达40%。但在预防心肌梗死方面，二氢吡啶类CCB与利尿剂仅存在细微差异。但短效CCB的长效剂型，如硝苯地平控释剂、非洛地平缓释剂等，在预防致死性和非致死性心肌梗死方面与利尿剂存在15%~20%的差异，这意味着CCB在预防卒中方面具有类效应，但在预防心肌梗死方面存在差异。     王继光教授总结了全球范围2003年前后的研究，这些研究显示CCB特别是氨氯地平是有着预防卒中和心肌梗死充分证据的降压药物。在中国，应明确推荐A+A的药物模式，第一个A是氨氯地平，另一个A为ACEI或ARB。这与英国Williams教授推荐的“A+C”模式不谋而合，但是他用了另一个字母“C”（钙通道阻滞剂），而在英国只用氨氯地平这一种CCB。 氨氯地平更多获益六大“法宝”     探讨氨氯地平在多项研究中取得一致心脑获益结果的机制，可以发现氨氯地平能够更好地控制24小时血压，有效降低中心动脉压，更多减少血压波动，预防动脉粥样硬化进展，与他汀类药物具良好的协同作用，并对代谢无不良影响。     夜间血压、清晨血压及晨峰血压都与心血管事件预防密切相关。因此血压控制应持续24h。VALUE研究的24h动态血压亚组分析显示，缬沙坦和氨氯地平在1~20h的血压控制作用相似，但是在最后4~5h，两组收缩压差别达到3mmHg，具有显著差异。这说明氨氯地平能够真正实现24h血压控制，而缬沙坦只能有效控制血压20h左右，这也许就是造成两种药物在心脑血管事件预防方面作用不一的原因。     氨氯地平在降低血压方面给我们信心的另一个特点在于其血压变异性方面的优势。ASCOT研究血压变异性亚组分析显示，长时血压变异性是独立于平均血压之外的心脑血管事件预测因素。氨氯地平可以显著降低读数间的血压变异，而阿替洛尔对此无作用。低血压和晕厥发生率可以侧面反映出血压变异程度的大小。ACCOMPLISH 和VALUE 研究中，氨氯地平组的收缩压和舒张压均显著低于对照组，但是低血压或晕厥的发生率均显著低于对照组，这也从另一方面证明了氨氯地平降压同时可改善血压变异性。     综上所述，CCB具有大量国际及中国的循证证据，在作用机制方面符合中国患者特点，在卒中预防方面有更显著的获益作用。由于在24小时血压控制、血压变异性影响等多方面机制，氨氯地平在心肌梗死预防方面体现出独特的优势，是目前心脑获益证据最充分的CCB。氨氯地平是全球应用最广泛的二氢吡啶类CCB，在中国也是合理的降压选择。