亚洲网伦敦消息，日前在英国医学杂志《循环》上发表的“服用valsartan（缬沙坦）减少微蛋白尿”（ＭＡＲＶＡＬ）实验的结果显示，以作为血管紧张素Ⅱ型感受器阻滞物而知名的抗高血压药valsartan，在其抗高血压的药效之外，还能够显著降低Ⅱ型糖尿病人的蛋白尿（p<0.001）。蛋白尿是肾病的早期症状，也是心血管疾病死亡率的一个主要风险因素。　　来自伦敦国王学院盖伊医院ＧＫＴ医学院糠尿病、内分泌学和内科医学系的贾恩卡洛?维贝蒂教授（医学博士、ＭＡＲＶＡＬ实验的调查者）说，ＭＡＲＶＡＬ对临床实践具有重要意义，因为越来越多的证据显示，这种药除了控制血压外，还可有减少微蛋白尿的疗效，从而加强对肾和心脏病的保护。通过显示valsartan（缬沙坦）能够降低患有高血压或不患有高血压病人的蛋白尿，ＭＡＲＶＡＬ证明，valsartan在这方面，具有降低血压之外的独立的、积极的疗效。　　这项研究是由诺华制药公司赞助进行的。

缬沙坦治疗舒张期功能障碍

VALsartan In Diastolic Dysfunction

本试验旨在比较舒张期功能障碍患者中，使用缬沙坦和不使用肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）抑制剂对降低血压的影响。入选384例年龄>45岁、有高血压或未经治疗的高血压病史、无心力衰竭、多普勒检查有低侧部环状舒张速率降低的舒张期功能障碍患者，女性占51%，平均年龄60岁。左心室射血分数（LVEF）≤50％，高血压≥3级，肌酐>2.5mg/dl，难治性糖尿病，一年前患心力衰竭的患者被排除。平均随访时间为9个月。
试验采用随机双盲设计，患者通过多普勒超声确诊为舒张期功能障碍后，随机分配至缬沙坦组（320 mg/d，n=186）和非RAAS抑制剂组（n=198），进行共38周的试验。两组的目标血压值均为135/80 mm Hg。两组均使用包括利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等药物的标准降压治疗。基线时血压的平均值为144/86 mm Hg，左心室射血分数（LVEF）的平均值为57％。76%的患者在基线时接受了抗高血压治疗。12％的患者患有糖尿病。不到4％的患者在试验开始时存在左心室肥厚。
结果表明，与基线相比，两组的收缩期高血压均有所下降（缬沙坦组下降13 mm Hg，对照组下降10 mm Hg），但两组间没有差异。作为主要终点的心肌舒张速度在第9个月时同样有显著改变（缬沙坦组为0.6，对照组为0.44），两组间没有差异（P=0.30）。两组的左心室质量指数均较基线有所下降（缬沙坦组下降3.9，对照组下降3.8），两组间差异没有显著性（P=0.84）。38周的随访后，缬沙坦对舒张期功能障碍患者的心肌舒张速度的改变，与不使用RAAS抑制剂相比差异没有显著性。
两种治疗手段对心肌舒张速度均有明显改善，但两组间并无显著差异。需要注意的是，试验患者在开始时仅有轻度高血压，几乎不存在左心室肥厚。对严重高血压和广泛左心室肥厚的舒张期功能障碍患者，RAAS抑制剂的作用尚不清楚。

缬沙坦真的能够减少65%的心绞痛发作吗？——评JIKEI心脏研究

王继光 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所 胡大一 北京大学人民医院心脏中心

2007年4月27日《Lancet》杂志在线发表了JIKEI HEART研究[1]，该研究自2006年欧洲心脏病学学会年会（European Society of Cardiology， ESC）报告以来引起学术界广泛讨论。 JIKEI HEART研究是在日本的高血压患者中进行的一项较大规模的临床试验。该研究在3081名日本患者中比较血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker， ARB）缬沙坦与非ARB治疗方案在预防心脑血管事件方面的疗效，尽管研究者报告其研究对象包括冠心病与心力衰竭（心衰）患者，但因近90%的患者患有高血压，故其本质还是一个高血压临床试验（见表1）。在日本这样一个进行临床试验研究非常困难的国度能完成这样一个较大规模的研究，实属不易，可喜可贺。JIKEI HEART研究结果显示，经过平均3.1年随访（1~3.9年），ARB缬沙坦组主要复合心脑血管终点显著优于非ARB治疗组，（事件数92 vs.事件数149，相对危险比0.61，P=0.0002），且主要终点获益主要来源于卒中及TIA的降低（事件数29 vs.事件数48，相对危险比0.60，P=0.028）；心绞痛发作（事件数19 vs.事件数53，相对危险比0.35，P=0.0001；心衰住院（事件数19 vs.事件数36，相对危险比0.53，P=0.029）。研究者认为两组间血压差异不能解释如此巨大的益处，因此推论缬沙坦存在降压以外的作用。 缬沙坦在常规治疗的基础上真的能够比非ARB治疗进一步减少65%的心绞痛发作吗？如果是真的，新近发表的《中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》为什么只字未提呢[2]？而2004年发表的规模更大（n=15 245）并采用双盲设计的VALUE研究不仅未看到缬沙坦在主要终点——心脏事件预防上有任何优势，反而发现钙离子拮抗剂氨氯地平在心肌梗死终点上显著优于缬沙坦[3]。我们到底该相信谁？ JIKEI HEART研究采用了开放试验设计。开放试验设计虽然不如双盲研究设计更为可靠，但如果设计合理，仍可以做成一个成功的试验，如同样在日本而且在同期完成的CASE-J试验[4]。遗憾的是JIKEI试验存在比较严重的缺陷： (1)JIKEI是一个开放试验，应设立明确的对照治疗，而不是含糊地使用所谓“常规治疗”或“非ARB”。在一个安慰剂对照试验中与“常规治疗”进行对比是可行的，但在开放试验中，不仅研究者总是会把“常规治疗”看成较差的治疗，研究结果也往往难以解释。研究者非常技术性地报告了两组患者随访期间的治疗情况。尽管模糊，还是可以看出“常规治疗”组的治疗强度显著低于缬沙坦组。 (2)在一个开放试验中，采用定义不明确的软终点，不可避免地会产生研究者的“报告过度（over reporting）”或“报告不足（under reporting)”。“盲终点审核”完全不能解决该问题。另外，在一个开放试验中，“住院”也完全不能增加终点事件的“硬度”。“住院”虽然和病情有关，但最终还是医生的决定，“盲终点审核”对“住院”的事实是无能为力的。 研究结果最终证实了试验设计所存在的问题。在所有终点事件中，除了卒中（P=0.03），有显著差异的都是“软终点”。“硬终点”，如总死亡率、心血管死亡率、心肌梗死以及肾功能不全等，均无显著差别，实际上连一点趋势都没有。如果心绞痛的危险相差3倍，而心肌梗死和死亡率完全没有差别，实在令人难以置信。如果我们对比一下JIKEI[1]、CASE-J[4]、VALUE[3]的研究对象的基线特征（表1）与死亡率（见表2），很明显，JIKEI试验对象的危险低于CASE-J，明显低于VALUE。但JIKEI试验中“非ARB”对照组“软终点”的发生率高得惊人。JIKEI试验对象的死亡率仅为CASE-J的1/2，VALUE的1/4，但“非ARB组”心绞痛的发生率，则比CASE-J二组平均高8倍，比VALUE二组平均高40%。必须指出的是，VALUE研究中基线患冠心病的比例是45.8%[3]，明显高于JIKEI的34%（P<0.0001）；欧洲高血压患者的主要并发症是冠心病，而包括日本人在内的东亚高血压患者的主要并发症则是卒中，而非冠心病。需要进一步指出的是，JIKEI试验“非ARB组”心绞痛的发生率实际上比ACTION[5]、CAMELOT[6]等这样在100%的冠心病患者中进行的临床试验中安慰剂组还高（分别为每1000人-年9.4和6.4）。因此，JIKEI试验的结果，不管是缬沙坦65%的预防心绞痛作用，还是47%的预防心力衰竭作用，都好得难以置信。实际上，血压差别或药理作用都不可能解释这样的结果。 让人惊喜的还有患者的治疗情况。研究报告显示，在平均历时三年的整个随访过程中，“非ARB组”使用ARB的比例为0，这是迄今为止第一个完全没有治疗交叉的大样本临床试验。在日本这样一个ARB使用非常普遍的国度，难道就没有一个必须使用转换酶抑制剂的患者因为不能耐受需要替代使用ARB。 试验还存在一些其他问题。比如，在这样一个声称存在“降压外作用”的试验中，研究者使用水银柱血压计测量血压，但每次随访却只登记了三次血压的均值，而未登记原始血压测量结果。那么，没有血压测量的原始记录，研究组织者又如何进行血压测量值的尾数分布检验，来评估血压测量质量呢？如果血压测量是不准确的，那么“降压外作用”这样的结论怎么可能具有可信度呢？ 基于以上原因，我们就不难理解为什么JIKEI不可能改变我们的临床实践。我们也不可能相信，在常规治疗的基础上缬沙坦可以减少65%的心绞痛新发或加重。实际上，现在还没有这样神奇有效的药物。即便介入治疗也达不到这样高的水平[7]。 参考文献 1. Mochizuki S， Dahlof B， Shimizu M， Ikewaki K， Yoshikawa M， Taniguchi I， Ohta M， Yamada T， Ogawa K， Kanae K， Kawai M， Seki S， Okazaki F， Taniguchi M， Yoshida S， Tajima N; Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised， open-label， blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet. 2007;369:1431-9. 2. 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南. 中华心血管病杂志 2007;35:195-206. 3. Julius S， Kjeldsen SE， Weber M， Brunner HR， Ekman S， Hansson L， Hua T， Laragh J， McInnes GT， Mitchell L， Plat F， Schork A， Smith B， Zanchetti A; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-31. 4. Fukui T， Rahman M， Hayashi K， Takeda K， Higaki J， Sato T， Fukushima M， Sakamoto J， Morita S， Ogihara T， Fukiyama K， Fujishima M， Saruta T; CASE-J Study Group. Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan (CASE-J) trial of cardiovascular events in high-risk hypertensive patients: rationale， design， and methods. Hypertens Res. 2003;26:979-90. 5. Poole-Wilson PA， Lubsen J， Kirwan BA， van Dalen FJ， Wagener G， Danchin N， Just H， Fox KA， Pocock SJ， Clayton TC， Motro M， Parker JD， Bourassa MG， Dart AM， Hildebrandt P， Hjalmarson A， Kragten JA， Molhoek GP， Otterstad JE， Seabra-Gomes R， Soler-Soler J， Weber S; A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004;364:849-57. 6. Nissen SE， Tuzcu EM， Libby P， Thompson PD， Ghali M， Garza D， Berman L， Shi H， Buebendorf E， Topol EJ; CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-25.  7. Boden WE， O’Rourke RA， Teo KK， Hartigan PM， Maron DJ， Kostuk WJ， Knudtson M， Dada M， Casperson P， Harris CL， Chaitman BR， Shaw L， Gosselin G， Nawaz S， Title LM， Gau G， Blaustein AS， Booth DC， Bates ER， Spertus JA， Berman DS， Mancini GB， Weintraub WS; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356:1503-16.

缬沙坦的不良反应、注意事项及和其它药物的相互作用
【不良反应】本药的总体不良反应发生率与安慰剂组相似。临床应用中曾观察到的不良反应主要有：头痛、头晕、病毒感染、上呼吸道感染、咳嗽、腹泻、疲劳、鼻炎、背痛、恶心、咽炎及关节痛。不良反应的发生率与剂量和治疗时间长短无关，与性别、年龄或种族无关，尚未知此反应是否与本品治疗有因果关系。 化验指标： 本药偶可引起血红蛋白和血球压积减少。在临床对照试验中，服用本药的患者出现血球压积和血红蛋白明显降低，分别为0.8％和0.4％，安慰剂组为0.1％。 服用本药与服用ACE抑制剂，出现中性粒细胞减少症的患者分别为1.9%和1.8%。 在临床对照试验中，服用本药的患者发生明显的血肌酐、血钾及总胆红素升高者分别为0.8％，4.4％和6％，而ACE抑制剂组分别为1.6％，6.4％和12.9％。 服用本药的患者偶有肝功能指标升高。 本药治疗原发性高血压患者时无需监测特殊的实验室指标。
【禁忌】已知对本品过敏者禁用；妊娠和哺乳期妇女禁用。
【注意事项】1．低钠或血容量不足的患者：
严重缺钠和（或）血容量不足的患者（如因服用大剂量利尿药），在使用缬沙坦开始治疗时，可能发生症状性低血压。因此，在使用本药前须纠正低钠或低血容量状况。
如果发生低血压，须使患者仰卧，必要时用生理盐水静脉注射。短暂的低血压反应并不防碍进一步治疗，因此一旦血压稳定便可进行继续治疗。
2．肝功能损伤患者：
约70％的缬沙坦以原形从胆汁排除；缬沙坦不经生物转化，因而其全身性影响与肝功能低下无关，所以非胆道性或非胆汁瘀积形肝功能不全患者无需调整剂量；而胆汁型肝硬化或胆道梗阻患者的缬沙坦清除率降低（AUCS较高），这些患者服用缬沙坦时应特别慎重。
3．肾功能损伤患者：
由于缬沙坦肾清除率只占总血浆清除率的30％，故其全身性影响与肾功能之间没有关系，肾功能不全患者服用本品无需调整剂量。
抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统后，敏感患者可能有肾功能改变。对于肾功能依赖肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性的患者（如严重的充血性心力衰竭患者），用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗，可能导致尿少症和／或进行性氮血症及（罕见）急性肾功能衰竭和／或死亡。因此，严重肾功能不全（肌酐清除率＜10ml/min）患者应慎重用药。
12名因单侧肾动脉狭窄而致的肾性高血压患者短期服用缬沙坦，肾血流动力学、血肌酐或血尿素氮无明显变化。对单侧或双侧肾功脉狭窄患者未进行长期使用缬沙坦的研究。由于影响肾素－血管紧张素－醛固酮系统的药物有可能使单侧或双侧肾动脉狭窄患者的血肌酐或血尿素氮升高，故为安全起见，应注意监测患者的这些指标。
【药物相互作用】：
临床试验未发现本药与下列药物间有临床意义的相互作用：西米替丁、华法林、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲。
本药与细胞色素P450酶系统的代谢诱导剂或抑制剂一般无临床意义的相互作用。体外试验表明本药与其他血浆蛋白结合率高的药物如双氯芬酸、呋塞米及华法林无血浆蛋白结合方面的相互作用。
与保钾利尿剂（如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利）、钾制剂或含钾的盐代用品合用时，可使血钾升高。若必须同用，应注意监测。

KYOTO Heart Study
      ——缬沙坦干预亚洲高危高血压人群的又一大型循证医学试验

编者按：大量临床试验（VALUE、LIFE、Val-HeFT和VALIANT试验等）已证明，ARB具有良好的降压及心脑血管保护作用，全面干预心血管事件链。从VALUE研究亚洲人群亚组分析到JIKEI Heart研究均显示，亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。正在巴塞罗那召开的欧洲心脏病学学会2009年会（ESC 2009）上，一项日本京都府立大学完成的缬沙坦大规模临床试验KYOTO Heart Study，将于9月1日下午5：00公布研究结果。

研究背景
    随着社会的发展，人口老龄化程度的加剧，全球心血管疾病的发病率呈明显上升趋势，已成为危害人类健康的头号杀手。由于饮食及生活习惯的不同，东亚地区特别是中国、日本高血压患者临床特点不同于西方国家，东亚人群分析显示，日本人群中冠心病的死亡率为美国人群的1/3，而脑血管疾病的死亡率较美国人群高出1.5倍。

    ARB类药物作为热点已有许多大型研究显示其降压及心脑血管保护作用，然而在亚洲人群中，这方面的大规模临床试验为数不多。JIKEI HEART证实常规治疗基础上加用ARB缬沙坦可减少心血管事件的发生，而CASE-J结果表明，以坎地沙坦为基础的治疗和以氨氯地平为基础的治疗对日本高危人群的预后无差异。以上两个研究的结果不一致，有待解答。KYOTO HEART Study将有望解决这一疑问。

    另外，随着亚洲生活方式的日益西化，代谢综合征无论在日本还是中国，发生率显著增长。有关ARB对高血压合并代谢综合征患者心血管事件发生率的影响仍然较少。KYOTO HEART Study对此进行研究，评估ARB对伴有高危因素的高血压患者心血管疾病发病率和死亡率的影响。

研究方法
    本试验是由研究者发起且独立完成的、多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点、对照研究。2004年1月首例入组，预计2010年试验结束。

    入组标准：年龄≥20岁，男性或女性高血压患者；血压未达标已达4周（≥140/90mmHg）；至少伴有以下一种高危因素：冠心病症状（心绞痛或入组前6个月以上的心梗发作史）、脑血管疾病（入组前6个月以上卒中史及TIA发作史）、外周动脉阻塞性疾病，及2型糖尿病、吸烟、血脂异常、肥胖或左室肥厚等其他心血管高危因素。

    排除标准：恶性高血压及继发性高血压；怀孕及有怀孕计划的妇女；心衰加重史，不稳定心绞痛史，6个月内进行PCI及CABG治疗；心律失常需要治疗或伴随2、3级传导阻滞；肾功能不全；肝功能不全；6个月内出血性或缺血性卒中或TIA发作史；过敏史；电解质紊乱；恶性肿瘤；患者不愿意参与试验或依从性差。

    终点均以临床检查和指南诊断标准为依据确定。主要终点：心血管和脑血管事件复合终点，包括卒中、新发或再发短暂性脑缺血发作（TIA）、新发或再发心肌梗死（MI）、新发心力衰竭（CHF）或心衰加重、新发心绞痛或心绞痛加重、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉阻塞、急性血栓形成、血肌酐成倍升高或行透析治疗。次要终点：全因死亡、心功能恶化、新发心律失常或心律失常加重、新发糖尿病、糖耐量异常或糖尿病、糖耐量异常加重、血压不达标、主要终点的各组成部分。




研究特色

基于亚洲背景的治疗方案
    抗高血压治疗的目的是减少血压相关的疾病事件发生和心血管死亡。对于步入人口老龄化时代的亚洲，面临的风险与欧美并不相同，最主要的疾病风险为脑卒中而非心肌梗死。中国七城市脑卒中预防研究表明血压水平与脑卒中发生危险密切相关，收缩压每升高10 mm Hg，脑卒中危险就增加25%。日本冠心病的死亡率是美国的1/3，而脑血管疾病死亡率比美国高1.5倍。东亚国家中，高血压是冠心病和心衰的最常见原因，脑血管疾病发病率明显高于西方国家，其罪魁祸首则是高血压带来的血管损害。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）慢性激活参与了高血压的进展和其后的心血管靶器官损害，RAAS系统抑制剂ACEI和ARB强效降压，提供更多临床获益，减少了心血管事件及死亡，尤其是降低卒中的获益不容忽视。


    大量的临床试验已经证实ARB对血压及心脑肾保护作用。但这些ARB大型临床研究亚洲人群样本较少。LIFE研究亚洲人群少于2%（约150例），VALUE研究亚洲人群占2.9%约440例，结果提示，与全球结果相比，亚洲人群从缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多。JIKEI-Heart 研究共包括3000例日本高危高血压患者，显示缬沙坦与非ARB组相比，显著降低心血管发病率和死亡率的复合终点39%，降低卒中及TIA发生率40%。但同样是对高危日本人群CASE-J结果表明，以坎地沙坦为基础的治疗和以氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后无差异，这与JIKEI-Heart研究的结果不一致。

    KYOTO HEART研究旨在明确对于日本未获控制的高血压患者，在传统治疗的基础上加用ARB类药物缬沙坦，对未来的心血管事件是否有影响，以及它如何改善高危患者的发病率及死亡率。考虑到不同人种、种族间对某些药物的反应性存在差异，KYOTO HEART研究将证明亚裔患者是否能从缬沙坦更多获益，缬沙坦是否与其它ARB存在异致性，再次证实其降低心脑事件的发生。

强化常规治疗的研究设计
    KYOTO HEART研究是由京都府立大学发起的多中心、前瞻性、随机对照、开放、盲终点临床研究（PROBE设计，更接近临床治疗模式），共有31家医院参与，计划入组3000例年龄在20~79岁常规非RAAS抑制剂治疗4周或以上，血压未达标的高血压患者（坐位血压≥140/90 mm Hg，4周以上），至少有一项冠心病体征（心绞痛或心肌梗死史>6个月）、脑血管疾病（卒中史或短暂性脑缺血发作TIA史>6个月）、外周动脉阻塞性疾病、其他心血管高危因素（2型糖尿病、吸烟、血脂异常、肥胖或左室肥厚）。

    JIKEI HEART研究中，非ARB治疗组患者可以使用ACEI，而KYOTO HEART研究非ARB治疗组不允许使用ACEI，在结果获益中排除了ACEI的影响，体现出缬沙坦本身的作用。研究设立两个活性药物治疗组，患者随机接受传统药物治疗或缬沙坦强化治疗（图3）。缬沙坦治疗组初始剂量80 mg/d，根据需要调整至40~80 mg，4周后如血压不能达标（<140/9 0 mm Hg， 糖尿病或肾病者<130/80 mm Hg），则缬沙坦剂量加倍至160 mg/d，8周后如有需要可加用除ARB和ACEI外的抗高血压药物；对照组接受传统抗高血压药物治疗使血压达标（除ARB和ACEI外）。每6个月进行定期随访。

客观的结果评价
    KYOTO HEART研究主要终点为心血管和脑血管事件复合终点，包括：卒中、新发或再发TIA、新发或再发急性心肌梗死（MI）、新发心力衰竭（CHF）或加重、新发心绞痛或心绞痛加重、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉阻塞、急性血栓形成、血肌酐成倍升高或行透析治疗。将要终点包括：全因死亡、心功能恶化、新发心律失常或心律失常加重、新发糖尿病或糖尿病加重、糖耐量异常、血压不能达标。这些研究终点指标均采用指南中推荐的客观标准，而非患者主诉，对结果的判读更加具有刚性标准。其中，脑卒中的诊断以住院及CT和/或MRI为标准；TIA则以住院和CT和/或MRI以及突发的神经功能障碍<24h；心绞痛的诊断标准为胸痛联合ECG改变以及冠状动脉造影显示狭窄>75%。

    另外，与其他大型国际多中心RCT研究类似，KYOTO HEART研究也包括了多个亚组分析，包括心血管事件与危险因子的数量、血压达标率、超声心动图血压参数的关系，以及缬沙坦在有/无糖尿病组患者和有/无代谢综合征患者中的疗效。

研究结果

    本试验开始于2004年1月，结束于2009年1月。结果表明，在常规高血压治疗的基础上加用缬沙坦可以改善血压控制，同时减少这些高危高血压患者心血管事件的发生。
    基于伦理学原因，由于缬沙坦组患者的显著获益而提前结束，这项研究历时3.27年。与非ARB类药物相比，缬沙坦组患者心血管事件复合终点显著降低45%（83 vs. 155; 95%置信区间[CI] 0.42~072，P=0.00001），其中心绞痛发生率显著下降49%（22 vs. 44；95%CI 0.31~0.86，P=0.0106，图1），脑卒中/TIA发生率显著下降45%（25 vs 46; 95%CI 0.34~0.89， P =0.0149，图2），缬沙坦组新发糖尿病风险显著下降33%。两组的基线血压均为157/88 mm Hg，加用缬沙坦后血压降低为133.1/76.1mmHg，对照组血压控制到133.3/76.0mmHg，两组血压水平相当（图3）。


图1  缬沙坦组心绞痛发生率显著下降49%


图2  缬沙坦组脑卒中/TIA发生率显著下降45%


图3  加用缬沙坦组与对照组血压控制相当
    研究的主要设计者Hiroaki Matsubara说道：KYOTO HEART研究首次在日本高危高血压人群中证明在传统抗高血压治疗的基础上加用缬沙坦能够显著减少患者的心血管事件的发生。结果表明，对于东亚人群中伴高危因素的高血压患者来说，在血压控制相当的情况下，缬沙坦能进一步减少心脑血管事件。
结果解读

KYOTO HEART研究结果解读

提前结束的KYOTO HEART研究
    研究是由日本京都府立大学发起的多中心、前瞻性、随机对照、开放、盲终点临床研究（PROBE），目的在于明确对于未获控制的高危高血压患者，ARB类药物缬沙坦在传统治疗的基础上，能否改善心血管事件发病率及死亡率。研究原计划于2010年结束，由于缬沙坦强化治疗组疗效具有显著统计学意义而提前结束，结果于2009年8月31日发表在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）。
    KYOTO HEART研究共有31家医院参与，2004年1月至2007年6月完成患者入组，3031例年龄≥20岁的高血压患者血压均未获控制（坐位血压≥140/90mmHg，4周以上），至少有一项冠心病体征（心绞痛或心肌梗死史>6个月）、脑血管疾病（卒中史或短暂性脑缺血发作TIA史>6个月）、外周动脉阻塞性疾病、其他心血管高危因素（2型糖尿病、吸烟、血脂异常、肥胖或左室肥厚）。研究设立两个活性药物治疗组，患者在传统治疗的基础上加用缬沙坦强化治疗，或调整传统治疗使血压达标。缬沙坦强化治疗组初始剂量80mg/d，根据需要调整至40~80mg，4周后如血压不能达标则剂量加倍至160mg/d，8周后如有需要可加用除ARB和ACEI外的抗高血压药物；对照组接受传统抗高血压药物治疗使血压达标（除ARB和ACEI外）。每6个月进行随访。研究主要终点为心血管和脑血管事件复合终点。

出类拔萃的研究结果
    缬沙坦强化治疗组与非ARB传统治疗组患者基线时临床特点基本一致，中位随访3.27年[1.96–4.08 (25–75%)]，缬沙坦组总体达4448人-年，非ARB组4416人-年。研究结束时两组患者血压均由基线时157/88 mmHg均下降至133/76 mmHg，下降幅度达24/12 mmHg，在治疗开始12个月内血压就获得了良好控制。与非ARB组增加了CCB和β受体阻滞剂的应用相比，缬沙坦强化治疗组并未明显增加其他降压药物，提示在传统治疗的基础上单独加用缬沙坦已经足以使血压得到控制。与降压水平相似形成对比的是，两组主要终点产生了明显差异（图4）。缬沙坦组发生了83次事件（5.5%），而非ARB治疗组发生了155次事件（10.2%），缬沙坦组相对风险比非ARB治疗组下降了45%（P= 0.00001）。患者的获益主要来自于卒中、TIA和心绞痛的减少（图5），缬沙坦使脑血管事件的相对风险下降了45%（P = 0.01488），心绞痛的相对风险下降了49%（P=0.01058）。研究结果再一次明确了缬沙坦对代谢的有益影响，新发糖尿病风险下降了33%（P = 0.0282）。

图4  KYOTO HEART研究中缬沙坦组相对风险比传统治疗组下降了45%


图5  KYOTO HEART研究中缬沙坦对心血管并发症显示出全面保护作用
亚洲高危高血压患者的治疗选择
    KYOTO HEART 研究为亚洲高危高血压患者的治疗提供了明确的方向：在常规治疗的基础上加用缬沙坦能减少心脑血管并发症的联合终点。尽管降压水平相似，中位随访时间也只有3.27年，但患者在卒中和心绞痛方面的获益却非常突出。对于亚洲患者，这方面的疗效尤其重要。亚洲高血压防治面临的风险与欧美不同，最主要的疾病风险为脑卒中而非心肌梗死。东亚国家中，高血压是冠心病和心衰的最常见原因，脑血管疾病发病率明显高于西方国家。日本冠心病的死亡率是美国的1/3，而脑血管疾病死亡率比美国高1.5倍。中国七城市脑卒中预防研究表明血压水平与脑卒中发生危险密切相关，收缩压每升高10mmHg，脑卒中危险就增加25%。
    介于亚洲人群心血管疾病发病情况与欧美国家人群的不同，而既往Val-HeFT 、VALUE、LIFE等大型国际多中心研究中，亚洲病例不超过3.5%，使其结果在亚洲推广时遇到适用性的挑战。KYOTO HEART 研究与2006年的JIKEI HEART研究是迄今为止亚洲为数不多的大规模高血压干预试验，缬沙坦在JIKEI研究中使脑卒中风险降低了40%，心绞痛住院风险下降了65%，心衰住院风险下降46%。而KYOTO HEART研究再次确认了这一结论。综合这两项研究，缬沙坦显示了令人振奋的临床疗效：减少了心血管事件的发病率及死亡率，尤其是心绞痛和卒中的发生。
    研究者在KYOTO HEART结果讨论中推断，缬沙坦的分子机制可能使它有别于其他ARB，作为选择性最高的血管紧张素ⅡⅠ型受体（AT1 受体）拮抗剂，缬沙坦能够使AT2 受体介导的血管保护作用充分显现。由于缬沙坦具有阻止冠状动脉血管壁增厚和管周纤维化的药理学作用，使它对有冠状动脉粥样硬化的高血压患者疗效更加明显。
    对代谢终点的影响是KYOTO HEART研究的另一个亮点，与VALUE研究结果一致，缬沙坦减少了新发糖尿病。高危高血压患者在治疗时，必需考虑合并或可能出现的代谢综合征，抗糖尿病疗效是选择治疗方案时必需要考虑的问题。

小结

    KYOTO HEART研究证实：在血压控制水平相当的情况下，缬沙坦显著减少东亚高危高血压患者的心脑血管事件，这一临床获益独立于降压作用，其中，抗卒中和抗心绞痛方面的获益为亚洲患者的治疗提供了明确证据。在JIKEI HEART和KYOTO HEART研究中，缬沙坦使用剂量分别为75mg，88mg。无论单一用药还是作为联合治疗的成份，缬沙坦都是亚洲高危高血压治疗的核心用药。

从ACCOMPLISH研究看第一个ARB/CCB（缬沙坦/氨氯地平）复方制剂




作者:Henry R. Black，王继光 编辑:国际循环网 时间:2/5/2009 11:32:54 AM
关键字:缬沙坦/氨氯地平 Exforge 高血压 复方制剂
2008年美国心脏病学学会年会（ACC 2008）上公布的ACCOMPLISH研究初步结果引起了广泛关注，其最终结果于2008年12月4日在《新英格兰医学杂志》上正式发表（N Engl J Med. 2008;359(23):2417-2428.）。为使中国专家第一时间了解ACCOMPLISH研究最终结果，2008年12月13日，在世界高血压联盟主席刘力生教授主持的ACCOMPLISH中国高层专家研讨会上，特邀美国高血压学会（ASH）主席Henry R. Black教授对ACCOMPLISH研究进行了详细介绍，上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授从ACCOMPLISH研究出发就复方降压治疗发表了精彩演讲。本文撷其精华，与您共享。

将改变高血压临床实践的划时代研究：ACCOMPLISH研究
    高血压是人类健康的头号杀手，预计到2025年，全球将有29.2%的成年人患有高血压，高血压患病人数将达15.6亿。在中老年人群中，血压与心血管死亡和全因死亡呈直接强相关，血压在115/75 mm Hg以上时，血压每升高20/10 mm Hg，心血管死亡风险倍增。

降低血压可带来显著心血管获益
    牛津大学前瞻性研究协作组对61项前瞻性观察研究进行荟萃分析发现，平均收缩压降低2 mm Hg可使心血管事件发生风险降低达10%。美国JNC 7高血压诊疗指南指出，基于临床研究结果，血压降低10/5 mm Hg可使卒中减少35%~40%，心肌梗死减少20%~25%，心力衰竭减少达50%。

大多数患者需联合治疗以使血压达标
    多个大型临床研究显示，大多数高血压患者需要两种或两种以上药物联合治疗才能使血压达标。JNC 7指南推荐，当血压高于目标血压20/10 mm Hg，应考虑初始给予两种药物联合或复方制剂治疗。2007年ESH/ESC指南亦指出，单药治疗仅可使少数患者血压达标，大多数患者需要联合治疗；两种药物组成的复方制剂可简化治疗方案，有利于提高患者的依从性（图1）。Henry R. Black教授指出，联合治疗的优势在于：药物作用机制互补、因药效动力学变化使作用时间更长、较各单药治疗疗效增加、患者血压可更快达标且临床和代谢的不良反应减少；而采用复方制剂治疗除具有上述联合治疗优势外，还具有服用简便、减少患者服药负担和依从性更好等特点，且常常较两种药物联合更经济。

ACCOMPLISH研究证实RAS抑制剂/CCB复方制剂治疗获益显著
    ACCOMPLISH研究比较了复方制剂贝那普利+氨氯地平（B/A）或贝那普利+氢氯噻嗪（B/H）两种治疗方案。该研究共纳入11 506例患者，主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛入院、因猝死行复苏治疗和冠状动脉血运重建组成的复合终点。随访36个月发现，B/A 组平均血压降至131.6/73.3 mm Hg，B/H组降至132.5/74.4 mm Hg，组间血压差异为0.9/1.1 mm Hg （P<0.001）。B/A组和B/H组的血压控制率分别由基线的37.7%和37.3%升至79.0%和75.2%。B/A组较B/H组主要终点降低20%（P<0.001，图2），除因猝死行复苏治疗终点（仅22例）外，B/A组在所有主要终点组分上均优于B/H。在次级终点上B/A组也具有明显优势，较B/H组使心血管发病率和心血管病死率/卒中/心肌梗死分别降低17%（P=0.0017）和21%（P=0.0024）。除慢性肾病患者亚组外，在所有的亚组分析中，B/A 组在主要终点和次级终点上均获得具有临床意义的降低。

    Henry R. Black教授在最后的总结中指出，ACCOMPLISH 研究是第一个在心血管疾病高危的高血压患者中开展的以复方制剂为初始治疗的临床研究，达到了罕见的血压控制率，为亿万高血压患者提供了降低心血管风险的新选择；该研究结果为初始采用RAS抑制剂与CCB复方制剂联合治疗提供了强有力的证据。

2008年美国心脏病学学会年会（ACC 2008）上公布的ACCOMPLISH研究初步结果引起了广泛关注，其最终结果于2008年12月4日在《新英格兰医学杂志》上正式发表（N Engl J Med. 2008;359(23):2417-2428.）。为使中国专家第一时间了解ACCOMPLISH研究最终结果，2008年12月13日，在世界高血压联盟主席刘力生教授主持的ACCOMPLISH中国高层专家研讨会上，特邀美国高血压学会（ASH）主席Henry R. Black教授对ACCOMPLISH研究进行了详细介绍，上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授从ACCOMPLISH研究出发就复方降压治疗发表了精彩演讲。本文撷其精华，与您共享。


高血压联合治疗新趋势——强化、优化、简化
    已有研究证实，除有效降压外，RAS抑制剂和CCB均可升高NO生物利用度，降低氧化应激水平，从而改善内皮活性和血管功能，降低动脉僵硬度；提示这两类作用机制互补的药物联合在血压控制和心血管疾病防治上具有更多获益的可能。ACCOMPLISH研究结果的公布证实了ACEI/CCB联合可以获得极高的血压控制率和显著的心血管获益；美国杜克大学一项对61个比较研究的系统回顾显示，同为RAS抑制剂的ARB和ACEI在血压控制和对死亡、心血管事件、主要不良事件、生活质量和心血管风险因素（血脂、糖尿病、左室质量和功能）的影响上作用相似，ARB的耐受性和依从性较好。那么ARB/CCB联合的缬纱坦/氨氯地平复方制剂（Exforge）的表现会是怎样呢？

缬沙坦/氨氯地平复方制剂强效降压，显著提高血压达标率
    EX-FAST研究证实，缬沙坦/氨氯地平复方制剂在单药治疗血压未能控制的高血压患者中降压疗效显著。治疗8周时，缬沙坦/氨氯地平160/5 mg组平均坐位收缩压（MSSBP）降低17.6 mm Hg，缬沙坦/氨氯地平160/10 mg组使MSSBP降低达21 mm Hg（图3）。治疗16周后，缬沙坦/氨氯地平160/5 mg和160/10 mg分别使81.3%和87.6%的患者血压达标（<140/90 mmHg），即使糖尿病患者组也达到了相似的血压控制（图4）。Trenkwalder等的研究也证实，对服用雷米普利/非洛地平5/5 mg血压未能达标的高血压患者给予缬沙坦/氨氯地平160/10 mg治疗5周，患者平均血压可显著降低31/15 mm Hg。

缬沙坦/氨氯地平复方制剂对不同程度的高血压均能有效控制
    研究表明，缬沙坦/氨氯地平复方能有效控制不同程度高血压患者的血压水平：对轻度高血压患者，缬沙坦/氨氯地平160/10 mg可使收缩压降低约20 mm Hg；在中度高血压患者，收缩压降低约为30 mm Hg；而对于重度高血压患者，160/ 5~10 mg的缬沙坦/氨氯地平可使收缩压降低达43 mm Hg。缬沙坦/氨氯地平复方对舒张压的降低也存在相似的趋势，并可使中重度高血压患者的舒张压降低达29 mm Hg（图5）。

缬沙坦/氨氯地平联合优势互补，获益更多
    缬沙坦和氨氯地平各自均拥有丰富的心血管获益临床证据。Val-HeFT、JIKEI HEART及DROP等研究已经证实了缬沙坦在减少心血管疾病发病率和死亡率、减少新发糖尿病和肾保护方面的显著作用。ALLHAT、VALUE及ASCOT-BPLA等研究显示，氨氯地平在减少心血管事件尤其卒中等方面表现卓越；另外，ASCOT-CAFE研究还发现，在肱动脉血压降低相似情况下，氨氯地平为基础的治疗在降低中心动脉压上更有优势，这可能在改善大血管弹性、预防血管壁增厚和延缓动脉粥样硬化进展中发挥一定作用。缬沙坦和氨氯地平在减少心力衰竭、保护肾脏、减少心肌梗死和卒中等方面各具优势，因此两者联合很可能更有效地减少心脑血管疾病的发生。这种联合不仅提高了疗效，同时也减少不良反应的发生。由于CCB仅扩张动脉，不扩张小静脉，易导致外周水肿；而ARB同时扩张动脉和静脉，使外周毛细血管压力均衡。有研究显示，缬沙坦/氨氯地平联用较氨氯地平单药治疗可减少70%踝部水肿的发生。

    王继光教授最后指出，降压治疗是最有效的心血管疾病治疗手段，但目前高血压控制率仍很低。缬沙坦和氨氯地平均拥有丰富的临床证据，二者的复方制剂在强效降压，大大提高血压达标率的同时，因作用机制互补，各有优势，很可能可以更全面地保护血管和靶器官，从而更有效地预防心脑血管并发症。

缬沙坦的不良反应
缬沙坦的耐受性良好，不良反应较少且轻微和短暂，呈一过性，一般不需中断治疗。临床研究表明，疗程8～12周，缬沙坦和安慰剂组的不良反应发生率分别为15．3％和15．5％，常见的不良反应有头晕、头痛、乏力、腹痛、腹泻、关节痛、背痛、咳嗽，偶尔可导致转氨酶增加、白细胞及血小板减少、高血钾等，极少有荨麻疹及血管神经性水肿发生，罕见血管性水肿。
一组16周的随机、双盲、平行的临床试验，缬沙坦80mg／d和氨氯地平50mg／d的不良反应发生率分别为13％和27％，其中水肿发生率分别为1％和11％。另一组研究表明，缬沙坦和阿替洛尔的不良反应发生率分别为14％和27％，停药率分别为2．2％和8．9％，且缬沙坦很少发生乏力副作用。
缬沙坦与依那普利的对照I临床研究显示：两者的不良反应发生率分别为11．4％和25．4％，咳嗽的发生率分别为3．0％和15．1％，由于缬沙坦不抑制降解缓激肽的酶(ACE)，使缓激肽在体内不会蓄积，故咳嗽反应大为减少。而缬沙坦出色的耐受性使服用该药的病人停药率只有2．3％。