贝那普利十年回顾

--  作者：hurrican
--  发布时间：8/18/2006 6:42:00 AM

--  贝那普利十年回顾（下）

ACEI临床应用需强调3RD,贝那普利组织亲和力最高



徐成斌教授对ACEI亲和力高低与高血压病预后之间的关系进行了阐述,并提出,ACEI在临床应用中需强调3RD,即选择合适ACEI(right drug)、选择合适ACEI剂量(right dosage)和选择合适疗程或时间(right duration)。



已经知道,ACEI除明确的降压作用外,还具有保护靶器官如血管、心、脑、肾等的功能。现有ACEI的降压机制及降压幅度大体相似,但由于分子结构和药代动力学的不同,不同ACEI的靶器官保护效应存在明显差异,原因何在?研究证明,ACEI口服后吸收到血液可抑制循环肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活,而从血液到局部组织后是否能抑制组织RAAS的过度激活,则与ACEI到达局部组织后的生物利用度、组织亲和力以及组织中贮留能力有关。目前已很清楚,循环RAAS只司短期作用,循环RAAS激活产生的血管紧张素II(AngII)具有收缩血管、分泌醛固酮、促进肾脏水盐重吸收、心脏正性变时和致心律失常等作用,循环RAAS只占体内总RAAS的10%-15%左右;组织RAAS激活产生的AngII等可促进血管壁增殖肥厚、心肌肥厚、纤维化和肾小球内高压,组织RAAS占总RAAS的85%-90%之多。



因此,若应用ACEI的目标只是降压,则所需ACEI剂量只需抑制循环RAAS即可,时间亦只需几周,而若欲达到抑制组织中RAAS过度激活,则显然既要足够剂量又要足够时间才能起效。



目前在临床上使用的ACEI类药物有一打之多,自然最佳者应为那些在血中半衰期长、生物利用度高、组织亲和力强和组织中贮留能力强者,其中组织亲和力和组织中贮留能力又是关键。根据国外学者研究,在现有ACEI中组织亲和力最高者为贝那普利。贝那普利对心肌组织和肾脏组织血管紧张素转换酶(ACE)的抑制可分别高达89%和90%。



2001年发表的欧美专家共识也提出,每个ACEI所具有的独特药代动力学特性可以导致不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的重要特性是ACEI组织亲和力的高低。EUROPA、PREAMI、ASCOT和ESBARI等大规模临床试验也都显示,ACEI发挥靶器官保护作用所需时间约1年,而减少心血管事件和死亡大约需2年,所需ACEI剂量亦为通常降压剂量的2-4倍。



因此,ACEI类药物的临床应用应根据其目标是降压、保护靶器官还是降低心血管事件和死亡危险,所选的药物、药物剂量及用药疗程应有所不同。



从AIPRI到ESBARI:贝那普利肾脏保护作用日益明了



张训教授从一名肾内科医师的视角出发,对洛汀新的肾脏保护作用进行了系统的介绍。在肾脏保护方面,必需提及洛汀新的两项具有里程碑意义的研究——AIPRI(Effect of The Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Benazepri on Progression of Chronic Renal Insufficiency)和ESBARI(Efficacy and Safety of Benazepril for Advanced Chronic Renal Insufficiency)研究,前者证实贝那普利能延缓轻、中度慢性肾功能不全患者的病情进展,后者证实贝那普利也能使晚期慢性肾功能不全患者获益。



1996年公布的欧洲多中心研究AIPRI研究共纳入了血肌酐为1.5-4 mg/dl、致肾功能不全原因各异的582例患者。这些患者被随机分组,在其所需其他治疗的基础上分别接受贝那普利(10 mg/d)或安慰剂治疗3年,以血肌酐倍增和需要透析作为主要终点。结果显示,贝那普利组的主要终点发生率比安慰剂组低53%,表明贝那普利对多种病因所致肾功能不全都具有明显的肾脏保护作用。(N Engl J Med 1996, 334: 939)



AIPRI研究的问世使得ACEI类药物广泛用于肾功能不全患者,但ACEI能否能安全用于血肌酐≥3 mg/dl的患者?当时学术界对此持怀疑态度,认为这样可能发生急性肾功能减退和高血钾,Scr≥3 mg/dl患者用ACEI效果可能不理想,所以出于安全性考虑,早期大样本随机对照研究未将这部分患者纳入。



ACEI之所以能延缓慢性肾功能不全进展,关键的一点在于它降低了肾小球内的“三高”状态(高滤过、高灌注、高压力)。肾功能越差的患者,“三高”状态就越明显,就越应该应用ACEI。降低了“三高”状态,血肌酐必然会出现进一步的升高。血肌酐的升高正是治疗的目的,而不是副作用。基于这样的理论,南方医科大学南方医院在1999-2004年期间开展了ESBARI研究。



ESBARI研究以筛选前至少6周未用过ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、血肌酐为1.5-5.0 mg/dl且存在持续性蛋白尿的468例18-70岁慢性非糖尿病肾病患者为研究对象。入选患者根据血肌酐水平分成低血肌酐组(1.5-3.0 mg/dl)和高血肌酐组(3.1-5.0 mg/dl)。所有患者均先接受8周预期治疗,即先在严密监测下口服10 mg/d 洛汀新4周,若血肌酐升高<30%、血钾<5.6 mmol/L且无不良事件发生,随后4周洛汀新加量至20 mg/d,若收缩压>130 mmHg或舒张压>80 mmHg,则加用其他降压药(除外ACEI和ARB)。预期治疗后,停用贝那普利3周,必要时加用其他降压药控制血压。3周后,低血肌酐组接受贝那普利(20 mg/d)治疗;而高肌酐组(3.1-5.0 mg/dl)则再随机分成两组,分别接受贝那普利(20 mg/d)或安慰剂治疗,两组必要时均可加用其他降压药。在平均时间为3.4年的随访期间,高血肌酐组(3.1-5.0 mg/dl)中贝那普利亚组和安慰剂亚组的血压控制情况以及其他降压药物使用情况均相似,血压降低水平无差异;贝那普利治疗使主要终点(血肌酐加倍、需要透析或肾移植和死亡)减少43%,使尿蛋白降低52%(P<0.001),使肾功能恶化的危险[定义为内生肌酐清除率(Ccr)的下降]降低24%,而两组的不良反应发生情况相似。



因此,ESBARI研究结论如下:ACEI贝那普利可降低晚期慢性肾病患者发展至终末期肾衰的危险,且其肾保护作用不依赖于其降压作用。ESBARI研究发表于今年1月12日的N Engl J Med(2006, 354: 131)。美国俄亥俄州立大学医学中心Hebert教授对此发表述评提出“现在是应该改变ACEI治疗慢性肾功能不全的策略的时候了”。



从AIPRI研究到ESBARI研究,循证医学正在不断证实贝那普利对肾功能不全患者的肾脏保护作用。

贝那普利（洛汀新）十年中国心发布会实录

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http://finance.sina.com.cn 2006年06月26日 16:58 新浪财经

　　2006年6月22日下午，“贝那普利（洛汀新）十年中国心”新闻发布会在北京天伦王朝饭店宴会厅A厅举行，北京诺华制药有限公司首席运营官邓建民、中国高血压联盟主席刘力生教授等出席了发布会，以下为实录：

　　刘力生：各位代表下午好，现在开始洛汀新十年中国心的新闻发布会，贝那普利（洛汀新）是一种血管转换酶抑制剂，我们知道高血压的治疗在出现了转换酶抑制剂以后，在治疗策略上
一个比较重要的转变，在贝那普利（洛汀新）这种药之前，实际上也有很多的降压药物，像利尿剂，可以减少血容量，减少肾的排水量，还有扩张血管，减少高危阻力。自从转换酶抑制剂出现以后，大家发现它有一个改善血管重塑的作用，因此就有了保护靶器官的作用，这个是很大的一个飞跃。之后一系列的临床试验，所谓的靶器官就是心脑和肾，证明转换酶抑制剂这一类药，对脑卒中有保护作用，或者是对冠心病有保护作用，我想，洛汀新在心脏保护方面做的试验是最多的。今天我们先请罗永庆首先代表公司致辞。

　　罗永庆：尊敬的刘教授，各位专家，媒体的各位朋友，我想今天我们公司很荣幸的在这个举行一个洛汀新十年心的新闻发布会，我想，高血压的问题就像大家所知道的一样，在中国是一个比较严重的疾病，目前中国高血压的知晓率、治疗率和控制率都不是很理想，我们公司在洛汀新上市的十年来，在高血压治疗领域做了一些工作。今天这个会主要是对诺华公司十年来在高血压领域所作工作的一些回顾，另外就是对我们未来十年的展望。我相信，洛汀新目前来讲，在中国是一个使用最为广泛的抗高血压品牌药物之一。回顾一下过去十多年在中国市场所做的一些工作，我想主要有两个比较重要的年份，和四件比较重要的事情，一个就是从九四年洛汀新上市以来，我们最重要的一年就是九六年，九六年是我们公司第一个赞助了国家九五攻关课题，也就是原发性高血压的社区综合防治研究，公司总共投入了2400万对这个项目进行研究，同时包括了2000万人民币的抗高血压药物洛汀新和400万的研究经费，这个研究涵盖了24万人群，是一个非常大规模的研究，研究的结果发现洛汀新有长期稳定的降压作用，安全性也非常好，适合于长期的应用，这个是洛汀新在我们国内做的一个非常大规模的研究。也是目前为止抗高血压药物规模非常大的一个研究。另外，在这一年，在国际上同时也已经发表了一个非常重要的研究，就是AIPRI研究，是在国际上做的一个多中心的研究。这个研究也证明了洛汀新不仅适用于高血压人群，而且对轻中度心肾功能不全的病人也有比较好的治疗作用，它能够延缓此类患者疾病的进展，在九六年发表了AIPRI研究，并且进行了九五攻关项目以后，洛汀新在临床获得了更为广泛的应用。就像刚才刘教授讲的一样。洛汀新在治疗高血压和非高血压引起的肾功能不全，起到了很重要的作用。另外一个就是06年，对洛汀新来说也是一个具有里程碑意义的一年。同样发生了两件比较重要的事情，第一是我们由中国研究者，侯凡凡教授和张训教授主持的ESBARI研究，发表在国际上很有权威的报纸上，就是《新英格兰医学杂志》。这个研究是中国医生在《新英格兰医学杂志》上发表的一个非常有里程碑意义的研究。这个研究在AIPRI研究的基础上证明了，洛汀新不光对轻中度的肾功能不全的患者有延缓疾病进展的作用。同时对重度肾功能不全的患者也有很好的治疗作用。为洛汀新在肾功能不全患者的应用也开辟了一个新的领域。同时，另外一个很重要的事情就是我们公司正式启动了一个和卫生部的很大的关于高血压防治教育的项目，这个项目就叫“健降工程”。公司在06、07年连续两年投入1500万人民币，对高血压防治、医生的教育以及药品的捐赠、患者的教育方面做大量的工作。这个项目得到卫生部高度的支持。这个项目今年很快就会在全国各地开展。回顾我们过去十年这些重要的事情，我想，诺华公司不仅仅是一个为各位患者和中国的高血压防治提供好的产品的一个公司，而且我们也是非常希望能够在中国高血压防治这个事业里面无论是与患者还是医生都可以结成伙伴为这个共同的目标，最终使我们的高血压防治水平达到一个新的高度，共同努力。未来，我想在五年之内至少有三个新的高血压药物在中国上市，这些新的药物不仅仅是在转换酶抑制剂方面的新药。而且包括全球第一个肾素抑制剂也会在中国上市。那么还会有等等一些复方制剂的上市。未来我们公司在高血压领域会有至少六个以上的产品。我相信这些产品会为医生和患者提供更多选择，另外就是对高血压的控制和治愈，能够提供一个非常好的武器。同时，未来的几年里，我相信我们公司也会不断的在医学的研究和教育方面投入我们尽可能多的资源，来和大家一起投身这个事业，来使我们公司尽到社会的责任。诺华公司一直是以“承诺中华，创新科技”为宗旨。我相信在未来的岁月里面也会跟在座各位专家和广大的中国的专家和医生一道来致力于中国高血压防治的这个伟大事业，谢谢各位！

　　刘力生：好，谢谢罗永庆总经理的发言，那么下面我们分别有几位专家来谈谈有关高血压在中国的情况。首先我先讲一讲中国高血压治疗的现状。最近在土耳其的世界高血压协会组织的一次国家交流。重点是谈教训，就是我们过去我们在高血压防治上面有哪些做的不足的地方。会上的发言主要就是我这几个方面。第一高血压和相关疾病的；第二个就是在中国特有的几个问题；另外就是我们的经验教训。咱们国家已经超过了13亿的人口，心血管死亡占总死亡是在第二位第三位，在过去从1987到1997，根据农村城市男女人口来统计的话，总体来说，冠心病在四个人群之中都是一个上升的趋势，特别是35岁到54岁这个年龄组上升的更为明显。我们现有的高血压患者有1.6个亿，血脂紊乱有1.6个亿，超重的有两个亿，肥胖的有6000万，糖尿病有2000万，至于我们的控制率和知晓率大家非常清楚，我们的患病率是从1959年全国13个省市的74万人口的调查是5.11%，在1980年增加到7.71%，在1991年是11.2%，到2002年是18.8%。现在血脂的水平也都有提高，特别是大家的膳食结构也有很大的变化，所以这是和总人口的肥胖和超重的发生密切相关的，特别值得注意的是儿童，从2002年开始从7到17岁儿童里肥胖也已经达到2.1%，超重达到4.5%，而这些儿童将来，在本世纪中叶是国家的栋梁，心血管病对他们是很大的威胁，所以我们必须从现在抓起。这些就是高血压的相关疾病在我们国家的现状和给我们造成的负担。在中国有哪些特色呢，：一个是吸烟率比较高，还有就是食盐的摄入量比较高，北方每天差不多是15克到20克左右，还有就是我们的血压控制率比较低，02年我们的统计是6%，控制在140/90mmHg以内的高血压患者只有6%，还有就是我们的脑卒中病发生的情况，一年有150万的发生，这个是中国的特点，当然其他国家还有类似的也就不重复了，至于我们的经验和教训，从1959年回顾到现在，这么几十年之内吧，其实59年的时候我们就注意到高血压在未来可能成为我们国家的主要疾病，所以在1959年西安第一次心血管会的时候，医学科学院的黄家驷院长已经主持了会议来讨论怎样防治高血压，59年已经做了74万人的调查，患病率是5.1%，到了61年62年的时候我们曾经和心理学的专家组织起来，那个时候提出慢性病的综合快速治疗，当时是提倡中西医结合的，在这个基础之上我们就有心理学家、生理的药理的中西医结合临床的专家一起合作，不仅治疗高血压而且治疗糖尿病还有神经衰弱，造成一个群众运动式的，当时还是有好多经验的，最主要的就是对病人进行教育，调动病人的主观能动性，发挥病人的积极性来控制疾病，那么这个经验还是成功的。那么到了六九年以后当时我们下农村下工厂接受再教育，与此同时开展农村和工厂血压普查和控制，也就是所说的群防群治。到了79年我们又做了第二次的血压调查，已经达到了7.7%，八十年代以后有两个很重要的心血管流行病的协作，一个就是中美的协作，一个就是安贞医院主持的中国莫尼卡研究，这些流行病的研究应该说是都是为我们政府提供了很多资料，作为我们治病的参考，是很宝贵的，有很多病人追访到现在，见证了我们在经济迅速转型之下，疾病的变化，我觉得这两个系列的研究都是很值得一提的。在2002年我们又做了最近一次的调查，患病率提高到18.8%，有一点要说明的是我们以前调查的是15岁以上人口，这次是18岁以上的人口，所以他相应的应该是高了一点。如果说我们现在的教训的话，一个是过去不光是中国政府还有各个国家的政府都忽视对于慢性病的治疗，因为传统的医学重点是放在医院里，可是慢性病病人在医院病好以后回到社区，往往就没有人再追踪观察了，所以社区管理是现在各个国家都要抓的事情。还有一点就是，分配是不均等的，所以真正5%的人口占据了60%的资源，50%的人口只占据了3%的资源，所以这是从政府部门来说。还有一方面是，按照临床医生的传统规矩，主要重视在三级甲等医院门诊，因为我们在60年代的时候搞过一次社区治疗，对病人进行教育。但是后来还是觉得这种方法不对，还是应该每天早上起来查房抢救病人，所以后来重心还是转移到危重病人身上。拿高血压来说，真正的危重病人住在医院的只占高血压人群的5%以下。那么95%的高血压病人都在社区里。而我们就忽略了大多数，只注意了少数人。还有就是以前我们的研究都是集中在比较严重的高血压、比较恶性的高血压。其实全世界都是这么一个趋势，直到现在，才说要把重点放到社区里面去。最近我们国家提出了要加强城市社区卫生工作，是非常正确和重要的。谢谢大家。

　　下面我们请郭静萱教授介绍贝那普利（洛汀新）注册试验简介和SELECT 研究。

　　郭静萱：有关这个高血压的治疗也是目前医学界研究的热点问题，因为高血压疾病对人类的危害十分严重。现在根据中国治疗的情况，和世界同样存在着一个问题，就是高血压的发病率比较高。但是真正经过治疗的病人获得控制的，这个控制率还是比较低的，刚才刘教授也做了介绍，大概6.5%左右。这样就远远不能够解决高血压给人类带来的危害。我们要及早的发现这部分病人并且及早控制，也就提到了血压达标的问题。有关这方面的问题，有关降血压的药物，刚才刘教授也做了一些介绍，现在咱们世界上常用的也就是六大类降压药物，这六大降压药物在国内市场上也都有，但是这里面研究比较早的，现在认为它降压效果很强而且是对咱们重要的靶器官还能够起到一些良好的保护作用，那就像ACEI这类的药物，就是血管紧张素转换酶抑制剂。诺华公司首先生产出这样的一类药物叫洛汀新。这个药物在北京市上市之前有个验证试验，当时有协和医院和北京友谊医院、北医三院，我们三家联合做了一个观察，这个观察参加的病人还是比较多的，最后通过这个观察，高血压病人一组用洛汀新来治疗，另外一组用依那普利，这两组经过四周的验证，那么治疗的效果我们觉得还是比价满意的。通过四周的观察，血压的控制我们可以发现到第四周整个洛汀新组我们看到血压控制的显效率非常有效，血压要求我们有一定的数值达标，大概有73.3%的病人可以达到这样一个效果，另外总有效率就是显效率加有效率，有88.3%。所以其降压的效果还是比较满意的。那么在这个观察组里我们所看到的，它在降压方面要和依那普利比较的话，应该说治疗的效果它还更优于依那普利。洛汀新本身这个药就是一个长效羧基的血管紧张素转换酶抑制剂。这个药的特点就是长效，所以一天服用一次，还有就是他24小时的稳定降压。所以 通过这个研究我们可以观察到，我们在这个研究中特别是我们用动态血压来做观察。这个观察我们看到，收缩期的血压通过降压治疗以后，我们观察，他的峰谷比值能够达到69.6%，这个数字达到了我们的要求，所以看起来这个药在我们的市面上，把他用来作为降压药，通过我们的验证研究还是得到一个肯定的回答。这个效果还是比较好的。另外一个就是在05年，在世界上公布了一个试验，在美国进行的一个SELECT 研究，他观察老年收缩期高血压，我们用一组治疗观察他的效果。刚才我谈到了高血压现在控制的不满意，这里面要求医务人员尽可能早期尽快的把血压降下来。所以用单一的药物来降压可能就不满意。用一个药来降压能够达到一个较为满意的效果只有60%-70%。那些患者的血压不能够达标，就不能达到我们控制血压减少远期严重事件的出现，比如说心脑血管事件的出现，减少病人的死亡率，达不到这样一个目的。减少远期严重事件的出现，比如心脑血管事件的出现，减少病人的死亡率，达不到这个目的，要求我们应该怎么做呢?联合用药治疗，多种药物联合起来治疗，SELECT试验的特点是联合用药控制老年性收缩期高血压，老年性收缩期高血压控制起来有一定的难度，曾经做过统计，老年性收缩期高血压如果降低2mmHg,就可以使致死性中风减少10%，致死性冠心病减少7%，所以对于老年人难治疗的收缩期高血压要想办法药物联合治疗，进行了select试验，这个试验的研究结果是可喜的，在这个研究中，一组用的是络活喜，另外一组用的是洛汀新，还有一组病人是两种药物联合起来，最后联合治疗组血压降低有效率达到65.1%，这对老年性收缩期高血压是一个福音。通过这两个试验，治疗高血压还是有办法的，从最开始的研究单药治疗到联合治疗，最终的目的是使血压达标，尽早的血压达标，减少高血压病人远期的心脑血管事件的发生，减少病人的死亡率。

　　赵冬：贝那普利中国人群大规模临床应用研究

　　高血压是心血管疾病防治的中心环节，中国心血管病的防治要做出成就来，高血压控制是最关键的措施。但是中国高血压控制是一个非常大的挑战，这么多年来没有非常大的进步，在控制率及治疗率上，尤其是控制率，因此，一个好的降压药物是非常好的武器。

　　非常重要的一部分是社区的病人，很多高血压病人不知道自己有高血压，所以当你在社区大范围筛查，可能会筛出很多高血压病人从来没有吃过药，所以在社区大范围筛查出的病人很可能更加代表中国高血压的现状，对这样的病人去观察治疗，观察疗效，对中国高血压病人的影响是很有益处的。洛汀新是中国少数几个降压药做过大规模流行病学筛查为基础的上市后的调查，这个研究有几个特点：一，设计上，在20几万人每个人中测过血压加上其他检查，筛出高血压病人；二：在社区进行的，不是以医院的病人为主，同时大部分病人是单药治疗，88%病人是单药治疗，90%的病人平均药量没有超过15mg，这样设计上的特点，它的结果对中国最重要的意义是非常高的达标率。现在医院的研究，舒张压的达标率87%，在88%的人单药治疗的情况下，舒张压的达标率87%，收缩亚3年内能达到75%，衡量一个高血压药物的好坏，达标率在副作用少的情况下是最重要的指标。我们最近对中国脑卒中北京地区做了一个20年的结果研究，对于20年首发性脑卒中和复发性脑卒中，北京地区首发性脑卒中很大代表是一级预防，复发性脑卒中代表是二级预防，对于已经得过脑卒中病人治疗现状，结果发现全部都在上升，主要是缺血型的，缺血型的更反映了动脉粥样硬化性这样的脑卒中在北京是非常快速的上升。缺血型的脑卒中首发的和复发的在上升。而出血型的在下降，我们对15000名脑卒中病人，发生之前是否服药及其发生卒中到达医院时的血压进行了分析，发现大部分人在服药，70%多的人在服药，甚至有30%多的人认为他们在规律的吃药，可是这些病人到达医院的第一次血压不管是首发还是复发，40%的人血压在180/110以上，但是神经科的医生认为这是脑卒中的原因，因为脑卒中所以血压特别高，但是他们也不能说清楚病人是不是因为血压这么高，所以诱发了脑卒中，至少2个因素都有，这样的病人在到达医院，正常血压只有17%，也就是说83%的人血压都不正常，40%多的人血压是非常高的，而他们都在吃药，说明达标率不够。那么这么多年来教训是什么？我们一直再说要控制脑卒中、心血管病，最关键的控制高血压，我个人认为达标是最终要的。如果吃药但是不达标，真正要控制心血管病达标是很重要的。

　　徐成斌教授：ACEI亲和力的高低与临床运用的相关性

　　百年树人，十年树木，洛汀新的十年在中国的大地上应该说是根深叶茂，这棵大树十年以来庇护了几千万人历年发生心脑血管病，挽救了很多人的生命，这是客观存在的事实。我们今天很高兴的庆祝它，因为很重要的理由。血管紧张素转化酶抑制剂不仅是降低血压，它具有保护靶器官，减少死亡的重要作用。那么这么多的ACEI类药物我们如何选择。那一个合适，那一个差一些，证据如何？应该用什么样的剂量，应该选择什么样的时间，为什么中国有这么多的高血压、心脑血管病?每15秒就有一个中国人发生心脑血管病，但是不一定致死，也可能致残。每22秒就有一个中国公民死于心脑血管病，如果我们这个新闻发布会半个小时，那么我们有多少同胞因为心脑血管病致死致残。但是，高血压病并不是不能控制，如果血压可以达标，那么国内外研究脑卒中可以降低40%左右，心肌梗死，心血管病也可以减少20%左右，为什么呢?我认为长期以来中国人群处于紧张状态，生活压力大，交感激活，导致身体里面肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，这个系统里面关键的是血管紧张素Ⅱ，它可以使血管收缩，血压升高，如果血管壁上有斑点，可以使血管破裂，还可以血栓形成，造成慢性炎症。所以这是个关键问题。所以如果这个东西我们加以控制，那么血压可以控制，由高血压引起的相关的心脏病、肾脏病等都可以得到控制。所以我们认为内皮功能障碍是非常关键的问题，如果有个药物能更好地保护内皮，那么可以大幅度的减少不仅仅是高血压，及其引起的心脑血管的损害。洛汀新为什么好？好在什么地方？血管紧张素转换酶，肾素血管紧张素系统在身体里面有2大方面：一是在循环系统，一是在组织里，循环里面主要是血压升高、平衡问题；在组织里，心脏、肾脏、脑、血管，归根结底要保护组织，才能减少损害。根据研究，血管里RAS系统转换酶只有10%左右，而80%-90%在组织里面，所以应用ACEI能够更好的跟组织结合、亲和力大，大量抑制了组织里面，产生的后果就是这些靶器官得到了保护。那么身体里面血管紧张素转换酶抑制剂把这个酶从血管紧张素Ⅰ到血管紧张素Ⅱ是减少，此外，身体里面有个调节，你血压升高我还可以血管扩张。进入中国市场大概有十几个ACEI，尽管在降压机理上相似，亲和力可是有很大的不同，到底谁是最好的？以权威研究为准，现在亲和力最高的，经过权威认证，两个普利并列第一，一个是喹那普利，一个是贝那普利，商品名就是洛汀新。它在靶器官心脏肾脏亲和力能够达到80%到90%，没有别的药能和它相比。所以我认为这样好的亲和力大大保护了靶器官，降低了血管紧张素Ⅱ产生的一系列损害。在2001年，美国和欧洲权威的血管专家达到共识：从ACEI作用的机制跟终点数据显示，亲和力决定人类的功能，内皮功能跟预后密切相关，谁的亲和力最高，它的保护靶器官，减少死亡的最用最大。我认为洛汀新现在使用的不够，这与临床医生有关。有的人为什么血压一下来就停药了，这是完全错误的。我认为：第一要选择什么样的ACEI，也就是这个ACEI亲和力到底是什么样的，是否最高，要考虑到目的是降低血压，还是保护靶器官，减少死亡，这个用的剂量不一样，时间也不同，降压几个星期可以达到标准，但是要保护靶器官，根据我现在掌握的材料，ACEI要保护靶器官至少需要一年的时间，并且不能间断。如果降低死亡率，大部分的研究表明，2年以内减少死亡率。所以，用的剂量不够，目标不明确，这是一个很大的问题。洛汀新这个药物在保护靶器官上是非常好的，我们更加广泛的宣传，我希望医生媒体政府大家一起努力。

　　张训：从AIPRI到ESBARI

　　从我们肾科的观点，ACEI的问世大大改变了肾科的治疗现状，ACEI这类药物决不是降压药，我把它叫做肾脏保护药。大家知道肾功能不全、肾功能衰竭在全世界已经成为一个大的问题。20世纪末21世纪初，美国每年用在透析上的费用是20亿美元，现在已经增长到30亿美元。我们中国现在负担多重？现在还没有统计。从99年我们肾脏病学会登记来看，中国肾功能不全病人能够接受透析的当时只有5%，换句还说有95%的人得了慢性肾功能不全没有经济能力来治疗，现在稍微好一些，也不到10%。所以对这样一部分人，我们如何延缓其慢性肾功能衰竭得进展，使其不进入到终末期肾衰，或者是延长这段时间，那么不仅是对家庭、对社会、对国家都是减轻负担。那么AIPRI试验是96年问世，由欧洲做的一共是582例病人的试验。这582例病人只是慢性肾功能不全中度的病人，当时做的就是肌酐清除肾小球率过滤30-60ml之间的病人，结果证明洛汀新可以降低发生终末期肾衰的百分比，我们一般是肌酐加倍或进入到透析可以降低到53%，这是一个很了不起试验。但是这个试验没有涉及到肌酐更高的病人，以后全世界公认洛汀新这类ACEI药物不能用于肌酐大于3mg病人，认为这是禁忌，国外一些专家到中国来做讲演，这样讲过之后，大部分国内医生都不敢把洛汀新用于大于3mg病人，认为这样会加重肾功能的损害，这里有一个根本概念的误解，洛汀新这个药物能够延缓肾衰的进展，关键是它减低了肾小球的负担，减低了肾小球的负担肌酐必然会高一点，这正是它效果的表现，而不是副作用，这是一个最基本的概念，我们从99年开始一直到2004年，用了5年时间做了ESBARI试验，这个试验提供了证据，对于肌酐大于3mg的病人是可以使用ACEI洛汀新的，并且可以把它进入到终点事件也就是肌酐加倍，或者说进入透析的危险减低43%，在这篇文章发表后，新英格兰杂志为这个试验专门写了一篇述评，在述评的最后说“当前我们是应当改变我们对ACEI治疗慢性肾功能不全的策略的时候了，”这篇文章在整个如何使用ACEI特别是治疗慢性肾功能不全在概念上有一个更新，在中国这样一个经济很不发达的国家，通过这样的试验证明，我们可以使用洛汀新这样的药物来治疗慢性肾功能不全，减少人民负担，向延缓肾衰迈进。

　　郑杰(患者代表)

　　我目前得高血压整10年，洛汀新上市也是10年，不谋而和。现在在这里我想与大家分享一下我与洛汀新得10年之缘。10年前的春天因为频繁头痛而去医院检查，例行检查终测完血压后是150/100mmHg，我很吃惊。要求医生重新测量之后，结果一样。在不确定之下，我到协和医院做了一些化验，脑电图显示脑供血不足，血生化显示血管紧张素Ⅱ值偏高，眼底检查动脉硬化1期，当时觉得不可思议，因为这些都是老年病。从此开始服用降压药，当时取得就是洛汀新，我还特意看一下说明书。得病后把高血压病得知识进行了恶补，因为要长期吃药，开始吃降压零号。服后发现吃过当时效果较好，但是反弹较大。反复看洛汀新得说明书后明白它对靶器官得保护较好，通过与医生的交流，停用降压零号，开始服用洛汀新，从10年前到现在一直在使用洛汀新，血压一直控制在130/80mmHg，并且按时测量血压。根据我个人体会，在疗效确切之后，安全、不间断、合理用药对于长期治疗是很重要的。2年前我在给诺华打电话咨询药物时，得知，服用洛汀新可以免费参加诺华健康俱乐部，我也加入了这个俱乐部，加入之后，每隔3个月，都会给我发一份健康通讯，里面包括高血压知识、保健、养生，参加俱乐部的活动使我对高血压有一个再认识，明白洛汀新双通道排泄药物的优势，每年都能得到诺华公司的小礼物，使人很感动。在这里，我要感谢诺华公司研制出洛汀新这么好的药物，为广大高血压患者造福。最后，祝福在座专家，记者包括我自己身体健康。谢谢！

　　记者提问：

　　1.刘教授，什么是二三期高血压？

　　答：现在二三期高血压已经不再使用，按照血压的水平分为二三级高血压。收缩压：二级160-179 mmHg，≥180mmHg以上是三级；舒张压：二级90-99一级，100-109二级，110以上是三级

　　2.缬沙坦跟贝那普利比起来更好还是有什么区别？是选择缬沙坦还是选择贝那普利？

　　答：二者不是一类药物，他们都是肾素系统的抑制剂，缬沙坦是血管紧张素受体抑制剂，不是转换酶抑制剂，二者是不一样的，但是他们又同样都是抑制肾素系统的，那一个临床证明有效就选择谁。我们今天讨论的是ACEI，因为它做了两个比较重要的试验，一个是AIPRI,一个是ESBARI，这是一个突破性的，我认为这是一个里程碑。

　　3.使用贝那普利需要经常来测量血清肌酐吗？

　　答：这要看高血压现在是几级，如果以及有了靶器官的损害，任何高血压先测量蛋白尿，特别是微蛋白尿的出现要比肌酐升高还要早，如果等到肌酐升高在处理就晚了。现在微蛋白尿有几种方法，一个是晨尿，要测尿里蛋白与肌酐的比值，这要找医生来算，不要留24小时

　　4.贝那普利长期用药会不会有副作用？

　　答：不管长期还是短期，它的比较大的副作用就是咳嗽，其他很稀少的副作用，整个的ACEI都有咳嗽，中国人还比较高，应该说空气好的地方，咳嗽就好一些，抽烟，咽炎等，所有的药物有它好的一面，当然也有他的副作用。诺华在洛汀新上市三年之后做了一个调查，将近2000例患者，吃了这个药后，有19%的人就是咳嗽，而且绝大部分是能耐受的，真正因为咳嗽就停药的，还是非常少的。

　　5.ACEI是否都有肾功能保护作用？高血压患者中肾功能受损的比例是多少？

　　答：ACEI都有肾功能保护作用，高血压患者中肾功能受损的发生率很复杂，一是发现的早晚，二是否认真的治疗，特别高血压治疗的顺从性问题，依从性问题，是否听大夫的话，常规测微蛋白尿的病人是糖尿病病人，我们还没有把微蛋白尿作为高血压常规，心肾损害同时发生的话特别有害，预后特别不好。我们现在正在开始做这个调查。肾功能损害原来没有简易的方法评价，现在有几个公式，主要就是血的肌酐。这个公式是美国人提出来的，在美国权威调查的时候，对零岁以上用这个公式发现在普通人肾功能损害的比预计的要高，特别是早期损害。现在对于肾功能受损的评价到底是用微蛋白尿还是这个公式，是有争议的。我们在石景山的一个社区里做了一个调查，年龄较大，高血压病人中出现蛋白尿的达到12%。根据尿里每天蛋白排泄的多少，要求血压达标的素质是有区别的，每天蛋白排泄超过1g，代表肾功能有损害，这时血压的达标值要求是125/75mmHg，每天蛋白排泄小于1g，这时血压的达标值要求是130/80mmHg，所以达标的水平是有区别的。对于有肾功能损害的，要求血压降的更低，才能对肾功能有进一步保护。所以更提到了药物联合治疗的问题。

　　6.新英格兰杂志的主编来中国说：40%的高血压患者通过生活方式的改变，是可以达到正常的，这在中国人群中有统计数字吗？怎样辨别这些病人通过生活方式的改变回到正常？什么时候开始药物干预？是单药还是联合？

　　答：一切高血压治疗的基石都应该是非药物治疗，不管血压多高，减轻体重啊等，减不下来在加用单药，单药不行在联合，现在主张一开始就用复方，病人能够更加顺从。中国城乡差异很大，美国的不一定适应中国。

贝那普利对严重慢性肾功能不全患者的疗效和安全性

侯凡凡 张训等

试验背景：
血管紧张素转换酶抑制剂对轻中度肾功能不全(血肌酐≤3.0mg/dl)的患者具有肾脏保护作用。我们的试验评价了贝那普利在非糖尿病性严重肾功能不全(血肌酐3.1-5.0mg/dl)患者中的疗效和安全性。
方法：
本试验为随机、双盲研究，共有422名患者入选。在为期8周的选入期之后，有104名血肌酐1.5-3.0mg/dl的患者(组1)接受贝那普利20mg/天治疗；另外224名血肌酐3.1-5.0mg/dl的患者(组2)随机分成两个亚组各112人,分别接受贝那普利20mg/天或安慰剂,之后平均随访3.4年。所有患者都接受了常规的抗高血压治疗。试验的主要终点是血肌酐水平较基线有2倍的升高，终末期肾病或死亡。次要终点包括蛋白尿的改变及肾病的进展率。
结果:
在组1的102名患者中，有22名患者达到了主要终点(22%)。组2接受贝那普利的108名患者有44人达到了主要终点(41%)，组2接受安慰剂的107名患者有65人达到了主要终点(60%)。组2贝那普利亚组与安慰剂亚组相比，可以使主要终点的危险性降低43%(P=0.005)。这一益处并非由血压得到控制而产生。贝那普利治疗可以使蛋白尿降低52%，肾功能降低率减少23%。组2中,贝那普利亚组与安慰剂亚组的主要不良反应整体发生率相当。
结论:
对于非糖尿病性严重肾功能不全患者，贝那普利具有非常确切的肾脏保护作用。
不管病人是否伴有糖尿病，血管转换酶抑制剂（ACEI）都会延缓慢性肾功能不全患者的肾病进展，特别是对于轻中度肾功能不全的患者，即血肌酐水平为1.5－3.0mg/dl（133－265umol/l）1－3。然而，所有的数据都局限在肌酐水平在3.0mg/dl或以下。对于严重肾功能不全患者，由于担心患者肌酐或血钾升高，多数内科医生都不愿意使用ACEI4，5。有些迹象暗示在严重肾功能不全患者，这类药物（ACEI）独特的肾脏保护作用与单独控制血压相比可能并没有优势4。因此，在ACEI的前瞻性、大样本的临床试验中都不包括严重慢性肾脏疾病患者1，6。所以在这类患者中，ACEI对于肾脏的风险－效益结果评估还非常缺乏。
在中国，导致终末期肾病最主要的原因是非糖尿病性慢性肾脏疾病7，8。1999年，有41,000名患者接受透析治疗，占需要肾移植全部患者的5％7。因此，尽可能延缓慢性肾脏疾病进展到终末期肾病成为治疗的主要目标。我们之前做过一个小样本的开放标记的有关严重肾功能不全的试验，既包括糖尿病肾病也包括非糖尿病肾病患者，结果提示：羧基化合物（非sulfhydryl）贝那普利可能具有肾脏保护作用9。本试验为随机、双盲研究，用以证实贝那普利是否可以延缓非糖尿病性严重慢性肾功能不全患者的肾病进展。


试验方法
试验设计
本试验是在中国南方肾病治疗中心，南方医院肾内科进行的。到2000年，本中心覆盖区域包括广州附近的8个城市共计29,800,000人。首席研究者及执行委员设计了试验并撰写了本篇文献。并不知道病人分组情况的评判委员会回顾数据并决定患者是否达到了试验终点，同时评判委员会也负责评估安全性。试验设计通过了南方伦理委员会的批准，所有入选者都签署了书面知情同意书。试验周期选定为3年，是因为在之前一项包括非糖尿病慢性肾脏疾病的研究结果显示：3年的随访时间评价疗效已经足够。
患者
在1999年5月至2001年5月间，我们连续筛选了年龄在18－70岁的慢性肾脏疾病患者。所有患者都是中国人。符合条件的患者在筛选前至少6个星期没有服用ACEI类或血管紧张素2受体拮抗剂并且满足如下入选标准：血肌酐水平1.5－5.0mg/dl（133－442umol/l）及肌酐清除率1020－70ml/min/1.73m2，并且在入选前3个月变化幅度小于30％；非糖尿病性肾病（根据病史及血清生化检测和肾活检）；持续蛋白尿（尿蛋白排泄大于0.3g/天至少3个月，无尿路感染或明显的心衰－NYHA分级Ⅲ－Ⅳ）。排除标准包括立即需要透析；目前应用糖皮质激素、非甾体抗炎药或免疫抑制剂治疗；肾血管疾病；试验前一年内有心急梗死或脑血管事件；结缔组织病和尿路梗阻。
治疗
根据患者血肌酐水平，入选的患者分为两组：组1为血肌酐1.5－3.0mg/dl，组2为血肌酐3.1－5.0mg/dl(274-442umol/l)。所有的患者都需要8周的选入期，在此期间患者需要接受贝那普利10mg/天共4周并密切观察，包括每周测量血压，血清肌酐和血钾。如果患者的血肌酐水平没有变化或升高小于30％，血钾水平保持在小于5.6mmol/l，并且无不良反应报告，另外的4周贝那普利的剂量增加到10mg每天2次。必要时加用开放标记抗高血压药物（利尿剂，钙离子拮抗剂，α或β受体阻滞剂，或这些药物联合应用，但除外ACEI或ARB类药物）使收缩压控制小于130mmHg，舒张压控制小于80mmHg。
在选入期结束之后，停用贝那普利3周，使用上述的替换降压药维持血压控制。3周之后，组1的患者接受贝那普利10mg Bid。因为对于这一阶段的病人，ACEI具有明确的肾脏保护作用，所以伦理委员会决定这些病人取消安慰剂对照。组2的病人随机分成两个亚组，分别接受10mg贝那普利Bid或安慰机，必要时加用常规抗压治疗。分组是由不进行本试验的人员通过计算机产成名单的方式随机生成的。
一名对病人分组并不知情的内科医生在最初的一个月每两周一次、之后每3个月一次检查每位患者。在每次检查中，患者在服用试验药物后静坐3－4小时进行血压测量及实验室检测，用以评估是否有不良反应发生或是否达到了试验终点。
我们建议所有病人减少食盐的摄入（每天5－7g氯化钠），吃0.5－0.7g蛋白/kg体重/天，并限制高钾食物的摄入。饮食情况通过每天尿中的尿素和氯化物排泄来评估。
结果检测
主要疗效评估为第一次到达如下终点事件的时间：血肌酐两倍升高，终末期肾病或死亡。血肌酐水平两倍升高定义为两次血肌酐值获得至少间隔4周并与基线相比都升高2倍。终末期肾病定义为需要长期透析或肾移植。
次要指标（终点）包括尿蛋白排泄率及肾病进展的变化，通过相应的肌酐水平11，肌酐清除率和肾小球滤过率进行评估，GFR通过肾脏疾病4腔模型等式（整合年龄，种族，性别和血肌酐水平）进行计算12－15：计算所得肾小球滤过率＝186×（血肌酐水平［mg/dl］）－1.154×（年龄［岁］）－0.203。对于女性，等式的结果需要乘以校正系数0.742。
统计分析
试验前通过nQuery Advisor软件已经估算出了需要的样本量。我们先前对于严重肾功能不全患者治疗的预试验9显示：不使用ACEI类药物治疗，2年后患者达到主要终点的比率是60％。评估显示ACEI治疗可以使达到主要终点的比率降低到40％。因此，每组招募100名患者可以使试验显著水平为0.05（双侧）时的有效率为80％。
主要和次要终点的分析根据意向治疗原则（ITT）。Cox回归模型用来判定主要终点的危险率。危险率降低百分比＝100％×（1－危险率）。事件曲线建立在Kaplan-Meier分析的基础上，显著性通过log-rank检验的均值评估。尿蛋白排泄、肌酐清除率和血压的变化通过参数的反复测量进行评估。为鉴别治疗组和血压之间的相互影响，我们使用了等比风险回归（proportional hazard regression）和最近的平均动脉血压测量作为时间共变系数。尿蛋白减少和肾功能下降率之间的关系通过Pearson相关进行分析。使用SPSS软件（12.0）进行统计学处理。
结果
我们筛选了468名患者，有422名进入了选入期：141名血肌酐1.5－3.0mg/dl的患者进入了组1，281名血肌酐3.1－5.0mg/dl的患者进入了组2（图1）。在随机分组之前，有94名患者被排除：72名患者是因为干咳（17％，组1有30人，组2有42人），9名患者是因为血肌酐急性升高超过基线的30％（2％，组1有3人，组2有6人），5名患者是因为血钾升高超过5.6mmol/l（1％，组1有1人，组2有4人），8名是因为坚持用药率小于80％（2％，组1有3人，组2有5人）。这些事件在两组之间没有显著性差异。

对于非糖尿病晚期肾功能不全患者（肌酐3.1～5.0mg/dl，265~442umol/L），贝那普利具有超越降压的肾保护作用
首个证实贝那普利对肾衰患者具有肾保护作用的突破性循证医学研究
贝那普利对肾衰患者的肾保护作用独立于降压作用之外
贝那普利可以安全用于肾衰患者（GFR：15 ～ 29 ml/min/1.73 m2，血清肌酐 3.0 ～ 5.0 mg/dl，265 ～ 442 μmol/L），副作用发生率与安慰剂相同

从卫生经济学看ACEI在高血压和肾病治疗中的重要作用

作者:李学旺 日 期:12/16/2008 1:26:13 PM 点击：1627    加入收藏

　
    高血压作为影响人类健康的重要疾病，其患病率仍不断升高，预计2025年，全球高 血压患者将达15.6亿。高血压是慢性肾病（CKD）的重要病因，高血压发病的增加必定会导致CKD发病率与患病率的升高，从而使终末期肾病 （ESRD）的发病率和患病率升高。CKD本身就是心脑血管疾病的的危险因素，随着高血压、CKD发病率与患病率的增加，心脑血管疾病的发病率 与患病率必定会增加。CKD、高血压及其相关的心脑血管疾病消耗了大量医疗资源和社会财富，同时给家庭也带来了沉重的经济负担。如何选择 既疗效显著又具有良好经济学效益的治疗药物和治疗方案，是当前值得重视并迫切需要解决的问题。

高血压合并慢性肾功能不全患者应用ACEI （贝那普利）的经济学评估
ACEI显著延缓肾脏疾病进展
    CKD是缓慢进展性疾病，大多数患者最终发展到ESRD。进展至ESRD时，患者死亡率明显 增加，而透析治疗不仅使患者生活质量下降，也使医疗费用大大增加。因此延缓或避免肾损害的进展，不仅给患者带来明显的健康效益，也减 轻家庭和医疗费用支付者的经济负担。贝那普利（洛汀新）与其他抗高血压药物联合用于治疗高血压合并慢性肾功能不全的患者，在世界范围 内已有多项研究。AIPRI研究是较早开始的ACEI防治慢性肾功能不全的研究，被称为该领域里程碑式的研究。其结果表明贝那普利较安慰剂组主 要终点事件（血清肌酐倍增或透析）的发生风险显著降低53%（P<0.001）。该研究使ACEI在早、中期慢性肾功能衰竭中的作用得到广泛的认同 ，并推动了ACEI类药物在慢性肾功能不全治疗中的广泛应用。AIPRI延展研究评价了贝那普利的长期效果（共6.6年），贝那普利组首次发生透 析、肾移植、肾病相关死亡或全因死亡的主要复合终点危险性降低了31%（7.3%~48.5%，P <0.013，图1），证实贝那普利对各种原因引起的慢 性肾功能不全均具有较好的长期的延缓疾病进展的效果，可明显降低透析、肾移植或肾病相关死亡的发生。

ACEI贝那普利具有良好的经济学效益
    为提高药物资源的配置效率，促进临床合理用药，控制药品费用的增长等，美国Thomas J.Hogan教授等对慢性肾功能不全患者在抗高血压治 疗时是否联合使用贝那普利进行了经济学评估。该研究以AIPRI及其延展研究的数据为依据，以死亡或肾功能衰竭为主要终点。比较了不同降压 药物对已有肾损害患者发生ESRD的防治和推迟作用的影响。其结果显示，在使用非ACEI类药物进行抗高血压治疗时，分别加用贝那普利或安慰 剂则对患者健康和经济学方面有显著的影响。贝那普利组患者费用增加幅度显著低于安慰剂组研究结果显示，治疗第1年，贝那普利组人均医 疗费用比安慰剂组高1041美元；但在第2年，贝那普利组人均医疗费用就较安慰剂组低2088美元；至第4年时，贝那普利组累计节省费用达5307 美元，第5年和7年时，累计节省费用分别增加至10 296美元和12 991美元(图2)。贝那普利组治疗成本和所获得的QALYs均优于安慰剂组治疗 第1年，安慰剂组较贝那普利组平均每例患者多获得0.005个折算后的生命质量调整年（QALYs）。此后随时间延长，贝那普利组获得更多的 QALYs，且差异逐渐扩大，至第7年时，贝那普利组多获得0.092个生命质量调整年。第1年安慰剂组和贝那普利组的成本效益比（费用/QALYs） 为每获得1个QALY分别需10 564美元和11 847美元(越低越好)。之后，贝那普利组成本效益比反较安慰剂组降低，至第7年时，安慰剂组及贝那 普利组患者每获得1个QALY分别需20 767美元和17 783美元 (表1)。肾病终末期的治疗对患者整体健康状态和卫生保健费用的影响巨大。因此 ，对于慢性肾功能不全患者，采取联合贝那普利的治疗方案用于延缓肾脏疾病的进展，可使患者获得更多的经生命质量调整后的生存期，并在 疾病全过程中节省更多的医疗费用，该方案在临床和经济方面均优于目前的没有ACE抑制剂的抗高血压治疗方案。

高血压患者应用贝那普利的经济学评估
国家九五攻关课题研究结果证实贝那普利显著降低轻中度高血压的同时具有良好的卫生经济学效应
    国家九五攻关课题原发性高血 压的社区综合防治研究，即贝那普利中国人群大规模临床应用研究（即CCPACH研究）在观察疗效的同时也对贝那普利在高血压患者中的应用进 行了经济学评估。该研究在上海市进行，入选标准为收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg且排除继发性高血压的患者。共有1831例高 血压患者入选；随访了3年。干预社区87.9%的患者接受贝那普利单药治疗，其他患者联合使用贝那普利和双氢克尿噻；对照社区无干预措施。 干预社区每年投入成本为192.2万元，与对照社区相比，每年需多投入51.1万元，即干预社区每年人均投入为58.7元，比对照社区每人多投入 26.7元。干预社区人群血压水平改变情况表明，收缩压每下降1 mm Hg，每年需追加成本13.3万元，折合每人每年追加成本7元。效益分析结果 表明，通过高血压综合防治，每年可以节约心脑血管病治疗费用439.0万元，折合每人每年节约143.1元。成本效益分析显示，每投入1元资金进 行社区高血压综合防治，就可为国家节约心脑血管治疗费用8.59元。

ACEI与CCB联合更快降低血压的同时显著降低药物治疗费用
    高血压在老年 人中更加常见，且常需多种药物联合治疗，医疗经济负担更重。与单种抗高血压药物大剂量治疗相比，ACEI与CCB的较低剂量联合可显著提高治 疗反应率，降低就诊频率，更快降低血压且不显著增加药物相关不良事件或治疗费用。美国Salvatore Sapienza教授等通过一项药物治疗质量 改善计划多中心研究对老年高血压患者（≥65岁）的联合降压治疗进行了评估，对比了ACEI贝那普利/CCB氨氯地平联合治疗与大剂量CCB单药治 疗在药物花费、不良反应发生率和血压控制方面的差异。研究共纳入51例平均年龄85.1岁的高龄高血压患者，治疗2个月后平均血压与基线时相 似（基线收缩压132.40 mm Hg，舒张压73.30 mm Hg；8周时收缩压131.80 mm Hg，舒张压73.80 mm Hg）；平均每例患者的抗高血压药物花费降 低了33.1%（P<0.001），每例患者每个月平均节省了19.21美元。且发生至少与1种药物相关的不良反应的患者减少了81.8%（P<0.05），水肿发 生率降低了75.0%。该研究在老年高血压患者中证实，贝那普利/氨氯地平联合治疗方案较单药治疗在维持良好的血压控制的同时，显著降低不 良事件发生率和药物花费。

    多项研究已经证实，在慢性肾功能不全和高血压患者中，联合使用贝那普利在有效延缓肾脏疾病进展和控制高血压 的同时，均具有更好的卫生经济学效益。鉴于中国的国情特点，大部分高血压和（或）慢性肾功能不全患者合理应用ACEI贝那普利，将有望在 改善患者的生活质量和节省费用方面发挥巨大的潜力。

印度格列卫(veenat)：【药品名称】格列卫/甲磺酸伊马替尼
【性状】本品胶囊内容物为白色至类白色粉末。
【功能主治】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。
【用法用量】对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日 ；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。
【规格】(胶囊)100mg/粒×120粒/瓶.有效期:2年.

印度易瑞沙(geftinat)：【药品名称】吉非替尼片/易瑞沙
【功能主治】本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效。1日1次，口服，空腹或与食物同服。
【性状】本药为褐色圆形薄膜衣片 ；一面印有"IRESSA 250"。
【药理毒理】吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。
【规格】250mg/片×30片/瓶.有效期:2年

印度特罗凯(tarceva,erlotinib)：【药品名称】特罗凯/盐酸厄洛替尼片
【性状】圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色“Tarceva”、“150”和特罗凯标识，另一面空白。
【功能主治】治疗非小细胞性肺癌的新一代靶向性抗肿瘤药，是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)－酪氨酸激酶抑制剂。埃罗替尼是目前唯一被三期临床试验证明可以明显延长晚期肺癌病人的生存时间的药物并且还可以明显改善晚期肺癌病人的症状。埃罗替尼和吉西他滨合用，可以延长晚期胰腺癌病人的存活时间。
【用法用量】150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。
【规格】150mg/片×30片/瓶.有效期:3年.

北京百灵大药房以销售易瑞沙、格列卫、特罗凯、多吉美等抗肿瘤药、传达国际前沿抗癌信息为己任，所有药品都是印度厂家的正规产品，我们在严把质量关的同时把药价降到最低，确保患者能买到安全、有效、价格合理的药品，同时节省了大量的治疗费用，同时为广大患者进行追踪观察治疗，为不便来京的患者免费办理送货服务，现在许多抗癌药物被宣传的神乎其神，其实每一种药物都有自己的主治功能，不可能“一药医百病”，患者可以通过医生遵嘱、批号、说明书进行判断，用药为治疗性药物，疗效确切，所以肿瘤患者在选择用药时，要看清楚是不是治疗性的药物，不然钱花了还延误了病情。本公司自成立以来，得到了广大患者良好治疗效果的同时，减轻了大量的经济负担，受到广大患者的一致好评！ 联系人：李剑南 电话：15010089873  http://bjbl08.100ye.com

经典载誉未来——ACCOMPLISH研究开启高血压联合治疗新时代

作者:严晓伟 编辑:国际循环网 时间:4/24/2009 12:39:42 PM
关键字:ACCOMPLISH研究 高血压联合治疗 贝那普利 ACEI 利尿剂

备受心血管领域关注的ACCOMPLISH研究结果于2008年底在《新英格兰医学杂志》上正式发表。2009年2月19日，北京在新年后的第一场瑞雪中迎来了ACCOMPLISH研究的主要研究者，美国密歇根大学医学中心Kenneth Jamerson 教授，为中国心血管领域的专家和临床医生解说研究详情，并在第一时间传达该研究最新进展；北京协和医院严晓伟教授就ACCOMPLISH研究之后ACEI+利尿剂的未来和地位发表了精彩演讲。本报特派记者对Kenneth Jamerson 教授进行了专访，并撷取会议精华，以飨读者。


ACCOMPLISH研究：以贝那普利为基础的初始联合治疗更有效
传统高血压治疗的理念是从单药小剂量开始，逐渐加量，而新的理念是联合治疗更为有效。多项研究显示，阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）将给高血压尤其心血管高危的高血压患者带来益处，因此ACCOMPLISH研究对初始采用贝那普利为基础，联合氨氯地平或氢氯噻嗪（HCTZ）的治疗进行了对比。贝那普利/氨氯地平联合显著提高血压达标率，减少心血管事件
研究入选的是≥55岁、收缩压≥160 mm Hg或者目前正接受降压治疗、有心脏或肾脏疾病或靶器官损害证据的心血管高危患者，平均血压约为145/80 mm Hg。两组均给予贝那普利20 mg（1个月后加至40mg），联合氨氯地平或HCTZ。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛入院、因猝死行复苏治疗和冠状动脉血运重建。2007年10月，ACCOMPLISH研究数据安全监察委员会发现两组之间已存在显著差异，建议提前终止研究。随访至42个月时，两组平均收缩压稳定维持在约130 mm Hg，血压达标率达到前所未有的高度，超过75%。即使糖尿病和慢性肾病患者的血压控制率也分别由16.7%和18.8%升高至51%和45%。与贝那普利/HCTZ相比，贝那普利/氨氯地平使主要终点降低20%（552 vs. 679，P<0.001，图1）。次级终点中，即使剔除冠脉重建手术，采用与HOPE研究相似的终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中），贝那普利/氨氯地平组的相对风险降低亦达21%（P=0.002）。

贝那普利的靶器官保护作用存在量效关系
    针对研究中贝那普利剂量高于中国常用剂量，Jamerson 教授指出原因在于研究入选患者体重指数（BMI）较大，且60%为糖尿病患者，并由此对贝那普利的量效关系进行了分析。在肾功能不全患者中开展的AIPRI研究显示，贝那普利10 mg较安慰剂使主要终点（肌酐倍增和透析）发生风险降低53%（P<0.001）。而ESBARI研究证实，在晚期肾功能不全患者中，贝那普利20mg使主要终点（肌酐倍增、ESRD和死亡）发生风险降低43%（P=0.005）；随后的ROAD研究显示，对伴有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病患者，贝那普利10 mg虽然也使蛋白尿显著降低，但贝那普利滴定剂量（平均20.8 mg）组的蛋白尿降低更明显，主要终点（同ESBARI研究）进一步降低51%（P=0.028）。这些研究结果提示，贝那普利的肾脏保护作用与剂量有一定相关性。

    Jamerson 教授最后总结：ACCOMPLISH研究显示，以贝那普利为基础的初始联合治疗能有效降低高危高血压患者临床事件的发生，这一结果将给高血压治疗带来巨大变化；应用低剂量的抗高血压药物组合可获得良好的血压控制，但在靶器官保护譬如肾脏保护方面，加大剂量可能获得更大的收益。

ACCOMPLISH研究主要研究者Kenneth Jamerson教授专访

《国际循环》：ACCOMPLISH研究选择贝那普利作为高血压联合的基础药物是出于怎样的考虑？

Jamerson教授：ACCOMPLISH的研究对象是心血管疾病高危的高血压患者，多数患者合并有糖尿病、左室肥厚或有卒中史。阻断肾素-血管紧张素系统是这类高危高血压患者的主要治疗策略之一，因此我们选择了ACE抑制剂作为治疗的基础，并在此基础上加用其他药物。

《国际循环》：贝那普利为基础的联合治疗显著提高高危高血压患者的血压达标率，这一结果能否推广到一般的高血压人群？
Jamerson教授：在特定人群中开展的试验就只能得到在该人群中的结果。将结果向外延伸存在局限性，但也会有一定益处。对于生命垂危的患者，与其消极等待直至患者更接近死亡，不如更早开始积极治疗。我们在研究中之所以筛选出高危的患者是因为这类患者更难以治疗。如果能帮助这些健康状况正迅速恶化的患者，在他们病情加重之前相对健康的时候就给予治疗，可能会获得更大的益处。

《国际循环》：ACCOMPLISH研究在ACC 2008年会上公布的血压控制率数据与《新英格兰医学杂志》上有所不同，这如何解释？

Jamerson教授：血压控制率数据确实有所不同，可能还会有所改变，这取决于统计学专家如何分析。患者刚坐下测量血压时，通常会有些紧张，这时应该让患者稍事休息。因此，传统的做法是测量3次血压，忽略第1次，对后2次读数进行平均作为最后的血压值。大家目前所看到的ACCOMPLISH研究血压控制率结果并非一直采用同样的分析方法，有的是所有3次测量的平均值，有的是后2次测量的平均值。虽然这些数据存在不同，但不可否认的是血压控制率都非常高。受试者入组时血压达标率仅为37%，而报告结果无论是75%、76%还是77%，均远远优于37%。我们将在随后的报告中对这些数据进行更好的阐释。另外，代表真正血压水平的指标——24小时动态血压监测结果也将在不久后公布。

ACCOMPLISH研究之后，ACEI+利尿剂，路在何方？
严晓伟  北京协和医院
    ACCOMPLISH研究为初始联合治疗的有效性和重要性提供了有力证据，肯定了以RAS抑制剂为基础的联合方案在高血压治疗中的地位。ACEI无论与钙离子拮抗剂还是利尿剂联用，均能达到很高的血压达标率。虽然ACCOMPLISH的研究显示在主要终点上ACEI/CCB更有优势，但因为高血压治疗获益的根本原因在于血压降低本身，ACEI与利尿剂的联合亦是一个有效且有益的联合。

ACEI+利尿剂联合用药机理
    血压升高常由多种病理生理机制造成，不同患者血压升高的机制可能不同。以交感神经系统功能亢进或RAS活性增高为主多见于年轻患者；而以水钠潴留为主的常为老年或单纯收缩期高血压患者。多数患者为几种机制共存，干预其中一种，可能影响其他的机制。如利尿剂降低容量负荷，促进钠排泄，会刺激肾素释放，激活RAS，若联合RAS抑制剂，可得到更好的协同降压和靶器官保护作用，且可减少利尿剂引起的低血钾等不良反应。

ACEI+利尿剂有效降压同时提供良好靶器官保护
    除ACCOMPLISH研究显示ACEI+利尿剂能使高危高血压患者达到极高的血压控制率外，HYVET研究还显示，利尿剂±ACEI能使高龄老年高血压患者的卒中减少30%，卒中病死率、总病死率和复合心血管事件等均显著降低。与ACCOMPLISH研究分组类似的GUARD研究显示，贝那普利/氨氯地平和贝那普利/ HCTZ均能显著降低血压，但贝那普利/HCTZ组能更有效地降低主要终点蛋白肌酐比（图2）。蛋白肌酐比恢复正常的患者在贝那普利/HCTZ组达到约70%，明显优于贝那普利/氨氯地平组（47.8%，P=0.0004）。

ACEI+利尿剂联合得到指南明确推荐，且符合我国国情
    英国2006年的高血压指南（UK NICE）推荐，55岁以下高血压患者用ACEI治疗，>55岁或黑人患者用CCB或噻嗪类利尿剂，若血压未得到良好控制则联合
    ACEI和噻嗪类利尿剂或CCB，继而可采用ACEI+CCB+利尿剂。2007年ESH/ESC指南也肯定了利尿剂在联合治疗中的地位，利尿剂与ACEI、ARB或CCB的联合均为指南所认可。结合我国高血压现状来看：饮食方面，国内尤其北方摄盐量大，北京地区每天平均摄盐量接近15克，东北可达17~18克，若降压方案未包括利尿剂，大部分患者血压较难达标；药物经济学方面，我国高血压患者近2亿，利尿剂是大面积提高血压控制率的经济有效的降压药物，在高血压联合治疗中不可或缺。

    总之，ACEI+利尿剂联合有效降压同时具有靶器官保护作用；对于特定患者如收缩期高血压、盐敏感性高血压、老年高血压、伴心力衰竭或糖尿病肾病的高血压患者等疗效显著，且联合应用有效减少单药不良反应的发生，依从性良好；加上药物经济学表现优良，ACEI+利尿剂可作为多数高血压患者的一线用药。